CD19靶向嵌合抗原受体T细胞疗法在B细胞淋巴瘤中的器官特异性缓解深度分析

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Organ-specific depth of response to CD19-directed CAR T-cell therapy in B-cell lymphomas

　　

背景：CD19靶向嵌合抗原受体T细胞疗法（CART）已改变了复发或难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）的治疗格局；然而，器官特异性缓解模式及缓解深度（DoR）仍未得到充分阐明。本研究评估了器官特异性影像学缓解及空间疾病分布对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响。 材料与方法：在这项回顾性单中心研究中，纳入了2019年1月至2025年5月期间接受CD19靶向CART治疗的109例连续r/r LBCL患者。采用结构化病灶追踪分析基线和随访CT或PET/CT影像。根据Lugano标准，每例患者评估最多6个靶病灶，并计算直径乘积之和（SPD）。DoR定义为SPD相对于基线的百分比变化。采用Kaplan–Meier分析和Cox回归评估与PFS和OS的关联。 结果：在109例患者（中位年龄65岁[IQR，57–71]）中，65例（59.6%）基线存在结外病变。结外病变患者的基线肿瘤负荷高于单纯淋巴结病变患者（中位SPD，3573 mm2 [IQR，1314–9708]对比1998 mm2 [IQR，1347–2921]）。两个时间点上，淋巴结与结外病灶的DoR相当（?62.1%对比?65.6%，以及?77.9%对比?78.1%）；第二次随访时两者的可比性可能部分反映了差异性失访，因为结外病变患者在该时间点前更可能失访。尽管肿瘤缩小程度相似，淋巴结病变患者的中位PFS为306.5天，而结外病变患者为90天。基线肿瘤负荷（SPD）与PFS和OS均独立相关（SPD每倍增的HR分别为1.17和1.21）。胸膜、肝胆和肾上腺受累与不良结局的关联最强，见于这项探索性、假设生成的器官层面分析；胸膜受累仍与PFS和OS独立相关，尽管器官特异性亚组样本量较小（n = 7–19），估计值应谨慎解读。 结论：CART治疗后淋巴结和结外病变均出现肿瘤缩小，但结局取决于解剖学疾病分布。胸膜和肝胆受累在这项探索性分析中成为候选高危影像学表型，有待在更大规模的多中心队列中加以证实。器官特异性评估可能提供超越整体肿瘤负荷的额外信息。

CD19靶向CAR T细胞疗法治疗B细胞淋巴瘤的器官特异性缓解深度：一项单中心回顾性影像学研究解读

一、研究背景与科学问题

CD19靶向嵌合抗原受体T细胞疗法（CART）已彻底改变了复发或难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）的治疗格局。ZUMA-1、JULIET及TRANSCEND NHL 001等关键临床试验证实，即使在化疗难治性患者中，CART输注仍可诱导较高的初始缓解率。然而，30%至60%的淋巴瘤患者最终仍会经历疾病复发或进展，这凸显了理解限制长期疗效的肿瘤及宿主特异性因素的必要性。

结外病变（END）是侵袭性B细胞淋巴瘤的常见特征，在传统化疗免疫治疗时代已被认定为不良预后因素，尤其当累及中枢神经系统（CNS）、肺、肝或胰腺等关键器官时。在CART治疗背景下，两个及以上结外器官受累已被证实为显著影响预后的危险因素。近期Luna等（2025）的回顾性分析表明，基线END在LBCL患者中高度普遍，且对治疗结局有显著影响；伴有结外和淋巴结同时受累的患者完全缓解率更低、无进展生存期（PFS）更短，且不同解剖部位的缓解率和复发率存在显著差异，其中肺/胸膜/心包及胃肠道/腹膜受累的局部缓解率尤其低下。

缓解深度（DoR）作为治疗后肿瘤负荷缩减幅度的量化指标，是淋巴恶性肿瘤中公认的预后指标。在CART治疗背景下，深度初始缓解尤其是完全代谢缓解与更优的长期结局相关。然而，尽管END分布和DoR各自均具有公认的预后相关性，两者的联合评估——特别是CART治疗后的器官特异性DoR——尚未被系统研究。因此，本研究旨在全面表征CART治疗患者的器官特异性DoR，并评估其与PFS和OS等临床结局的关联。

二、研究设计与主要发现

研究人员在慕尼黑大学综合癌症中心（CCCMLMU）开展了一项回顾性单中心研究，纳入2019年1月至2025年5月期间接受标准治疗方案CD19特异性CART产品治疗的109例连续r/r LBCL患者。研究经LMU慕尼黑机构审查委员会批准，所有患者均签署知情同意。纳入标准包括r/r LBCL诊断、CART前≤2周内可用的CT或PET/CT基线影像，以及根据Lugano标准存在可测量病灶。结外病变定义为淋巴结、咽淋巴环和脾脏以外的任何部位受累，脾脏受累归类为淋巴结病变。

研究采用MINT Lesion?软件进行结构化病灶追踪，根据Lugano 2014标准每例患者选择最多6个靶病灶进行双径测量并计算直径乘积之和（SPD）。DoR定义为SPD相对于基线的百分比变化。随访影像分别在输注后约1个月（FU1）和3个月（FU2）进行。统计分析采用GraphPad Prism 10和R 4.5.2，生存分析使用Kaplan–Meier方法和Cox回归。

三、主要研究结果

患者队列与基线特征：109例患者中，44例为纯淋巴结病变，65例存在结外受累。中位年龄65岁（IQR，57–71），54.1%为男性。结外病变患者中，单个结外器官受累最常见（27.5%），其次为两个（22.0%）、三个（7.3%）和四个器官（1.8%）。结外病变患者的乳酸脱氢酶（LDH）水平更高（中位349 U/L对比235 U/L），IV期疾病仅见于结外受累患者（占结外亚组55.4%）。

肿瘤负荷、缓解深度与总体缓解：基线SPD在结外病变患者中显著更高（中位3573 mm²对比1998 mm²）。从基线至FU1，淋巴结病灶中位DoR为?62.1%，结外病灶为?65.6%；至FU2分别加深至?77.9%和?78.1%，表明两个腔室的肿瘤缩减程度相当。然而，结外患者被排除出FU2影像检查的比例显著更高（27.7%对比11.4%），且缺失FU2影像的患者中91%在数据截止时已死亡，这种差异性失访可能使FU2的DoR比较偏向表面相似。FU1时完全缓解（CR）率为28.4%，FU2时增至52.4%；淋巴结病变的CR率（62.2%）高于结外病变（44.6%）。

器官特异性缓解：按结外器官分析DoR显示，肺、肝胆和胸膜受累的中位缩减幅度最大，而骨、肾和CNS病灶的缓解更具变异性。器官层面Cox回归显示，胸膜（PFS HR 3.52，p=0.003；OS HR 4.15，p=0.0009）、肝脏（PFS HR 2.01，p=0.036；OS HR 2.86，p=0.0027）、肾上腺（PFS HR 2.58，p=0.037）和胃（PFS HR 7.08，p=0.012；OS HR 6.44，p=0.016）受累与不良结局显著相关。肝胆系统层面分析亦显示显著不良关联（PFS HR 2.69，p=0.0079；OS HR 3.69，p=0.0007）。多变量Cox回归（纳入LDH、ECOG体能状态和≥2个结外病灶）中，胸膜受累仍与PFS和OS独立相关，肾上腺受累与PFS独立相关，≥2个结外部位与OS相关。基线SPD在结外组中与PFS（每倍增HR 1.17）和OS（HR 1.15）相关，但在淋巴结组中未观察到该关联。

按结外部位和器官受累的生存分析：总体队列中位PFS为130天。淋巴结病变患者PFS显著更长（306.5天对比90天），OS同样更优（613天对比247天）。≥2个结外部位患者的PFS和OS均较淋巴结病变患者显著缩短。Kaplan–Meier曲线显示阶梯式模式：纯淋巴结病变预后最佳，胸膜、肾上腺或肝胆受累患者预后相对较差。胸膜和肝胆受累的生存曲线与淋巴结病变早期即出现分离，而肌肉受累未见明显生存分离。

四、讨论与结论

本研究的三项核心发现为：（1）结外病变常见且与纯淋巴结病变相比生存期更差；（2）肿瘤负荷缩减在淋巴结和结外腔室均发生，但不能完全解释生存差异；（3）特定结外器官——尤其是肝胆、胸膜和肾上腺受累——成为候选高危空间表型，对生存产生不成比例的影响。

本研究的核心创新在于将器官特异性肿瘤负荷量化与跨个体解剖腔室的生存分析相结合。与既往聚焦整体肿瘤指标的研究不同，本研究证明疾病在器官系统间的空间分布可提供超越整体肿瘤缩减的额外信息，且这些观察源于常规CT评估而非先进影像技术，提示空间疾病表型分析可能成为临床实践中广泛可及的影像生物标志物。

肝胆、肾上腺和胸膜浆膜腔作为高危部位在多研究中被一致识别，引发重要生物学思考。肝脏维持免疫耐受性微环境，可能促进肿瘤免疫逃逸；浆膜表面如胸膜提供特化基质和血管微环境，可能促进肿瘤细胞播散和持续存在。

研究局限性包括：回顾性单中心设计可能引入选择偏倚；结外与淋巴结组基线特征系统性差异（更高LDH、更晚期、更高IPI、更大肿瘤负荷）可能混杂部位特异性生存关联；部分器官特异性亚组样本量较小（n=7–19），16个器官部位×2个终点共32次比较未进行多重检验校正，结果应视为探索性和假设生成性；肿瘤负荷采用形态学CT测量而非代谢影像指标；治疗方案不统一；围CART期治疗策略（包括桥接放疗）未纳入分析；结外患者更可能因早期死亡而缺失FU2影像。

结论：LBCL中结外病变在治疗反应和临床结局方面均表现出显著空间异质性。虽然形态学肿瘤缩减在淋巴结和结外腔室均发生，但生存结局可能受具体受累器官影响。与近期影像和CART队列研究一致，肝胆、胸膜和肾上腺受累代表候选高危空间疾病表型，有待在更大规模、充分把握度的多中心队列中验证。这些发现提示基于CT的空间疾病表型分析可能作为可及的影像生物标志物，补充LBCL中既有的代谢影像方法。