每周一次基础胰岛素Icodec：药代动力学与药效学特性评述

《Clinical Pharmacokinetics》：Once-Weekly Insulin Icodec: A Review of its Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties

　　

Icodec胰岛素是一种新型长效基础胰岛素，经工程化设计用于每周一次给药。结构修饰增强了可逆的白蛋白结合并减缓胰岛素受体结合，从而延长暴露和降糖效应。研究人员采用一致的方法学在2型或1型糖尿病人群中表征了icodec的临床药理学。Icodec的半衰期（half-life, t_1/2）约为7天，其药代动力学（pharmacokinetics, PK）和药效学（pharmacodynamics, PD）特征覆盖整个每周给药间隔。它显示剂量成比例的暴露、周与周之间的可预测性，总暴露的个体内变异系数（intra-individual coefficient of variation, CV）为5.9%，且在不同注射区域具有相当的降糖效应。治疗启动后，icodec在3-4周后达到临床稳态——如果首次icodec剂量增加50%，该时间可缩短1周。如果不慎给予了过高的胰岛素剂量，icodec的低血糖风险与每日基础胰岛素相当，包括对低血糖的稳健生理性反调节。在运动或长时间禁食期间，血糖指标保持在推荐目标范围内，无临床显著或严重低血糖，必要时补充葡萄糖可有效预防临床相关低血糖。Icodec的药理学特性在不同患者特征中均得以保留，年龄、性别、糖尿病类型、种族、民族、肾功能或肝功能损害、血清白蛋白或抗icodec胰岛素抗体水平均无临床相关影响。这些发现支持可预测、持续的基础胰岛素覆盖，适合每周一次给药。本综述总结了关于icodec药代动力学和药效学特性的证据，并讨论了这些特征如何转化为临床获益以及相较于现有每日一次基础胰岛素的特定临床考虑。

1 引言

糖尿病是慢性代谢性疾病，1型糖尿病（T1D）因胰岛β细胞自身免疫破坏导致绝对胰岛素缺乏，2型糖尿病（T2D）主要由胰岛素抵抗和β细胞功能进行性减退驱动。每日基础胰岛素虽改善血糖控制，但注射负担影响依从性，治疗惰性仍突出。Icodec作为每周一次的创新基础胰岛素，有望减少注射频率、改善依从性并克服治疗惰性。

2 Icodec胰岛素

Icodec是人胰岛素类似物，通过A₁₄Glu、B₁₆His、B₂₅His三个氨基酸置换以及C₂₀二十碳二酸经连接子与B29位赖氨酸酰化修饰而成。其延长作用机制主要包括强效可逆的白蛋白结合和降低的胰岛素受体亲和力，前者形成循环储库，后者减缓受体介导清除。Icodec保留人胰岛素基本作用机制，且对胰岛素样生长因子-1受体亲和力低，促有丝分裂活性微弱。

3 方法论

本综述纳入相关临床药理学研究、群体药代动力学分析及ONWARDS试验事后分析。药代动力学采用针对总icodec浓度的发光氧通道免疫分析测定；药效学通过自动葡萄糖钳夹和序贯PK-PD建模评估全周降糖效应。

4 药代动力学特性

4.1 2型糖尿病患者

在T2D个体中，每周一次给药后经3-4周达临床稳态；首次剂量增加50%可缩短1周。稳态时半衰期约155小时，暴露覆盖全周给药间隔，剂量成比例，个体内总暴露变异系数为5.9%，周间变异低。

4.2 1型糖尿病患者

在T1D个体中，稳态药代动力学特征与T2D相似，半衰期约175小时，支持剂量成比例。

5 药效学特性

5.1 2型糖尿病患者

钳夹研究显示，稳态时降糖效应覆盖全周给药间隔，每日效应占比在12.0%-16.1%之间，接近均匀分布，且所有个体在最后一个24小时钳夹期间均未出现血糖逃逸，提示作用时间至少一周。

5.2 1型糖尿病患者

T1D个体中降糖效应也覆盖全周，但第2-4天效应较强（15.7%-19.6%），第7天降至8.4%，呈现一定的日内波动。

6 不同注射区域皮下给药

大腿、腹部和上臂单次注射icodec后，总暴露相似；腹部和上臂的最大浓度略高于大腿，但稳态模拟后差异减小，临床意义不显著。因此注射区域选择具有灵活性。

7 不同患者特征下的药理学特性

7.1 年龄

儿童青少年（10至<18岁）T2D患者单剂暴露模拟稳态后，曲线形态与成人相似，暴露略高但无临床意义。群体药代动力学分析显示老年人（65-74岁或≥75岁）与18-64岁成人暴露无差异，无需调整起始剂量。

7.2 性别

群体分析未发现男女暴露差异。

7.3 体重

暴露随体重增加而降低，但所有胰岛素产品均需个体化滴定，无需因体重调整总体策略。

7.4 种族和民族

中国T2D个体半衰期159小时 vs 白种人155小时；日本T1D个体半衰期164小时 vs 175小时，稳态暴露相似。群体分析未发现亚洲人、黑人与白人的暴露差异，西班牙裔/拉丁裔与非西班牙裔/拉丁裔无差异。

7.5 肝功能或肾功能损害

轻中度肝损害总暴露轻度升高（13%-15%），重度无差异；肾功能损害使暴露升高（12%-28%），但均无需调整启动剂量。

7.6 血清白蛋白水平

白蛋白水平不影响icodec暴露，因白蛋白相对治疗浓度有>2000倍过剩，占据率<0.05%。

7.7 抗Icodec抗体水平

最高抗体滴度四分位个体与抗体阴性者暴露无显著差异，无临床相关性。

8 意外额外剂量相关安全性和低血糖特征

故意给予双倍或三倍稳态剂量时，icodec与甘精胰岛素U100的临床显著低血糖发生率相似，症状感知和反调节激素（胰高血糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇、生长激素）反应均保留，提示意外过量时低血糖风险与每日基础胰岛素相当。

9 运动与禁食期间使用Icodec

运动期间，低血糖时间（血糖<3.9 mmol/L）为0.6%，<3.0 mmol/L为0.3%，无临床显著或严重低血糖。18小时禁食期间，相应数值为1.4%和0.2%，补充葡萄糖可有效预防临床相关低血糖。

10 ONWARDS III期试验疗效和低血糖结局

在T2D中，icodec在HbA_1c降低方面优于或非劣于每日基础胰岛素，低血糖率低。在T1D中，icodec在26周时非劣于degludec，但52周时HbA_1c降低略低（差异0.17个百分点），且临床显著或严重低血糖率较高（17.0 vs 9.2次/患者-年），提示T1D治疗窗较窄，需谨慎管理。

11 Icodec药理学特性的临床意义

每周一次给药显著减少注射次数，提高治疗满意度和依从性，ONWARDS 2中超过90%患者偏好每周一次方案。但较长的半衰期和达稳态时间要求滴定谨慎，尤其对老年人等脆弱人群。从每日基础胰岛素转换时，可采用一次50%负荷剂量或直接单位对单位转换，后者可能导致最初1-2周空腹血糖轻度升高，但后续疗效相似。错过后可灵活调整注射日。低血糖发作持续时间与每日基础胰岛素相当（中位<40分钟），无需特殊抢救措施。

12 未来展望与结论

icodec在妊娠期和幼儿中数据缺乏，需进一步研究。真实世界证据、经济学评估有待完善。总体而言，icodec每周一次的药理特性为基础胰岛素治疗提供了创新选择，尤其适用于T2D；在T1D中需充分理解其PK-PD特征以优化获益风险比。