硫嘌呤类药物与维生素K拮抗剂之间的抗性：华法林可抑制硫嘌呤的S-甲基转移酶

《Journal of Thrombosis and Thrombolysis》：Thiopurines and vitamin K antagonist resistance: warfarin inhibits thiopurine S-methyltransferase

　　

摘要

维生素K拮抗剂（VKAs）会抑制维生素K环氧还原酶，从而减少依赖于维生素K的凝血因子的合成，增加出血风险。硫嘌呤类药物（如硫唑嘌呤（AZA）和6-巯嘌呤（MP）是常用的免疫抑制剂，常用于炎症性肠病及其他免疫介导的疾病。病例报告表明，硫嘌呤类药物的使用剂量与INR水平降低之间存在相关性，这可能与VKAs的耐药性有关。我们报告了一例患有干燥综合征、V因子Leiden血栓形成倾向以及中等水平硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）代谢的女性患者，她因6-硫鸟苷核苷酸（6-TGN）水平升高而出现了VKAs耐药性。尽管接受了苯丙香豆素治疗，但在多次增加剂量（每周37.5毫克）后，其治疗所需的INR水平仍无法维持（而她的常规剂量为每周15毫克）。在减少硫唑嘌呤剂量后，她的6-TGN水平显著下降，治疗所需的INR也随之恢复，这表明6-TGN水平升高与VKAs耐药性之间存在直接关联。体外抑制实验显示华法林能够抑制TPMT，这可能是导致6-TGN水平升高的原因之一。硫嘌呤类药物引发VKAs耐药性的潜在机制包括增加凝血酶原活性，但也可能由于肠道微生物群的变化导致维生素K合成减少，或干扰了VKORC1等酶的活性。文献中提到了一些硫嘌呤类药物降低INR水平从而引发血栓事件的病例，尤其是在女性患者中，这提示可能存在激素因素的影响。另有病例显示，停止使用硫嘌呤类药物后INR水平升高，进而导致出血。该病例强调了在使用VKAs和硫嘌呤类药物的患者中需进行药物监测的必要性。性别特异性因素可能进一步影响VKAs耐药性，值得进一步研究。临床医生在管理这种复杂的药物相互作用时应保持警惕，以优化患者的治疗效果。

图形摘要

华法林似乎能够抑制硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT），这是硫嘌呤类药物引发维生素K拮抗剂耐药性的一个潜在机制。一位患有干燥综合征、V因子Leiden血栓形成倾向及中等水平TPMT代谢（TPMT *1/*3A）的女性患者，在服用硫唑嘌呤和苯丙香豆素期间出现了VKAs耐药性，同时她的6-硫鸟苷核苷酸（6-TGN）水平显著升高，最终发展为上腔静脉综合征。体外抑制实验表明，R型及S型华法林均以剂量依赖的方式抑制TPMT活性，为这种相互作用提供了机制解释。减少硫唑嘌呤剂量后，她的6-TGN水平恢复正常，治疗所需的INR也得以恢复。这些发现支持在对同时使用硫嘌呤类药物和维生素K拮抗剂的患者中监测6-TGN和INR水平，因为降低硫嘌呤剂量可能有助于恢复抗凝治疗效果。

维生素K拮抗剂（VKAs）会抑制维生素K环氧还原酶，从而减少依赖于维生素K的凝血因子的合成，增加出血风险。硫嘌呤类药物（如硫唑嘌呤（AZA）和6-巯嘌呤（MP）是常用的免疫抑制剂，常用于炎症性肠病及其他免疫介导的疾病。病例报告表明，硫嘌呤类药物的使用剂量与INR水平降低之间存在相关性，这可能与VKAs的耐药性有关。我们报告了一例患有干燥综合征、V因子Leiden血栓形成倾向以及中等水平硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）代谢的女性患者，她因6-硫鸟苷核苷酸（6-TGN）水平升高而出现了VKAs耐药性。尽管接受了苯丙香豆素治疗，但在多次增加剂量（每周37.5毫克）后，其治疗所需的INR水平仍无法维持（而她的常规剂量为每周15毫克）。在减少硫唑嘌呤剂量后，她的6-TGN水平显著下降，治疗所需的INR也随之恢复，这表明6-TGN水平升高与VKAs耐药性之间存在直接关联。体外抑制实验显示华法林能够抑制TPMT，这可能是导致6-TGN水平升高的原因之一。硫嘌呤类药物引发VKAs耐药性的潜在机制包括增加凝血酶原活性，但也可能由于肠道微生物群的变化导致维生素K合成减少，或干扰了VKORC1等酶的活性。文献中提到了一些硫嘌呤类药物降低INR水平从而引发血栓事件的病例，尤其是在女性患者中，这提示可能存在激素因素的影响。另有病例显示，停止使用硫嘌呤类药物后INR水平升高，进而导致出血。该病例强调了在使用VKAs和硫嘌呤类药物的患者中需进行药物监测的必要性。性别特异性因素可能进一步影响VKAs耐药性，值得进一步研究。临床医生在管理这种复杂的药物相互作用时应保持警惕，以优化患者的治疗效果。

图形摘要

华法林似乎能够抑制硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT），这是硫嘌呤类药物引发维生素K拮抗剂耐药性的一个潜在机制。一位患有干燥综合征、V因子Leiden血栓形成倾向及中等水平TPMT代谢（TPMT *1/*3A）的女性患者，在服用硫唑嘌呤和苯丙香豆素期间出现了VKAs耐药性，同时她的6-硫鸟苷核苷酸（6-TGN）水平显著升高，最终发展为上腔静脉综合征。体外抑制实验表明，R型及S型华法林均以剂量依赖的方式抑制TPMT活性，为这种相互作用提供了机制解释。减少硫唑嘌呤剂量后，她的6-TGN水平恢复正常，治疗所需的INR也得以恢复。这些发现支持在对同时使用硫嘌呤类药物和维生素K拮抗剂的患者中监测6-TGN和INR水平，因为降低硫嘌呤剂量可能有助于恢复抗凝治疗效果。