儿童免疫性血小板减少症患者中促血小板生成素受体激动剂相关的血栓事件：基于临床研究和 FDA 药物警戒数据库的安全性分析

《Journal of Thrombosis and Thrombolysis》：Thrombotic events associated with thrombopoietin receptor agonists in children with immune thrombocytopenia: A safety analysis of clinical studies and FDA pharmacovigilance database

　　

摘要

血栓生成素受体激动剂（TPO-RAs）在儿童免疫性血小板减少症（ITP）中的血栓风险尚不明确。我们利用临床、真实世界和药物警戒证据的系统整合方法，对该风险进行了系统评估。我们检索了PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）和万方数据，纳入随机对照试验（RCTs）和观察性研究（检索截止日期：2025年3月10日），并通过荟萃分析量化血栓事件发生率。我们对美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）进行了回顾性药物警戒分析，提取了TPO-RAs相关的血栓病例（2004年第1季度至2025年第3季度），采用报告比值比（ROR）和信息优势度（IC）评估不成比例性。本研究已在系统综述前瞻性登记系统（PROSPERO）注册（CRD42024534405）。荟萃分析共纳入6项RCT（336例患者）和16项单臂真实世界研究（965例患者）。RCT中未报告血栓事件。单臂研究的荟萃分析显示血栓事件的合并发生率极低（0.21%，95%置信区间[CI】：0.025%~0.74%）。FAERS的药物警戒分析共识别出41例TPO-RAs相关的血栓病例，总体未检测到血栓风险增加的整体显著信号（ROR=0.67，95% CI：0.40~1.10；IC=-0.22，95% CI：-0.84~0.36）。然而，按各TPO-RAs亚组分析显示，艾曲泊帕（n=25；ROR=2.03，95% CI：1.37~3.01；IC=1.01，95% CI：0.39~1.52）和阿伐泊帕（n=5；ROR=12.6，95% CI：4.71~33.73；IC=3.34，95% CI：0.66~3.31）存在显著的血栓安全信号。在41例有可获得的结局数据中，4例（9.76%）死亡，各药物死亡率有所不同：艾曲泊帕（4.20%）、罗米司亭（18.20%）和阿伐泊帕（25.00%）。TPO-RAs在ITP儿童患者中与极低的发生率血栓事件相关，尚未确立明确的因果关系，FAERS中也未检测到整体显著的血栓安全信号。这些发现支持该人群中继续使用该类药物。然而，仍需警惕性监测血栓风险——特别是对于接受艾曲泊帕或阿伐泊帕治疗的患者，以及具有潜在血栓前风险因素的患者——以优化该脆弱人群的临床安全性。

图示摘要

血栓生成素受体激动剂（TPO-RAs）在儿童免疫性血小板减少症（ITP）中的血栓风险尚不明确。我们利用临床、真实世界和药物警戒证据的系统整合方法，对该风险进行了系统评估。我们检索了PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）和万方数据，纳入随机对照试验（RCTs）和观察性研究（检索截止日期：2025年3月10日），并通过荟萃分析量化血栓事件发生率。我们对美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）进行了回顾性药物警戒分析，提取了TPO-RAs相关的血栓病例（2004年第1季度至2025年第3季度），采用报告比值比（ROR）和信息优势度（IC）评估不成比例性。本研究已在系统综述前瞻性登记系统（PROSPERO）注册（CRD42024534405）。荟萃分析共纳入6项RCT（336例患者）和16项单臂真实世界研究（965例患者）。RCT中未报告血栓事件。单臂研究的荟萃分析显示血栓事件的合并发生率极低（0.21%，95%置信区间[CI】：0.025%~0.74%）。FAERS的药物警戒分析共识别出41例TPO-RAs相关的血栓病例，总体未检测到血栓风险增加的整体显著信号（ROR=0.67，95% CI：0.40~1.10；IC=-0.22，95% CI：-0.84~0.36）。然而，按各TPO-RAs亚组分析显示，艾曲泊帕（n=25；ROR=2.03，95% CI：1.37~3.01；IC=1.01，95% CI：0.39~1.52）和阿伐泊帕（n=5；ROR=12.6，95% CI：4.71~33.73；IC=3.34，95% CI：0.66~3.31）存在显著的血栓安全信号。在41例有可获得的结局数据中，4例（9.76%）死亡，各药物死亡率有所不同：艾曲泊帕（4.20%）、罗米司亭（18.20%）和阿伐泊帕（25.00%）。TPO-RAs在ITP儿童患者中与极低的发生率血栓事件相关，尚未确立明确的因果关系，FAERS中也未检测到整体显著的血栓安全信号。这些发现支持该人群中继续使用该类药物。然而，仍需警惕性监测血栓风险——特别是对于接受艾曲泊帕或阿伐泊帕治疗的患者，以及具有潜在血栓前风险因素的患者——以优化该脆弱人群的临床安全性。

图示摘要