子宫内膜癌中癌症相关成纤维细胞与免疫逃逸：现有证据与治疗前景

《Medical Oncology》：Cancer-associated fibroblasts and immune evasion in endometrial cancer: current evidence and therapeutic perspectives

　　

癌症相关成纤维细胞（CAFs）是子宫内膜癌（EC）中肿瘤进展和免疫抵抗的潜在贡献因素，但EC特异性机制和治疗证据的完善程度仍不均衡。使用EC来源成纤维细胞的研究支持促肿瘤旁分泌活性，并提供自然杀伤细胞功能改变的实验证据。单细胞和空间分析进一步刻画了基质异质性和候选细胞间相互作用。然而，许多关于CAF介导免疫排斥的提出机制以及大多数CAF导向的治疗策略均来自其他恶性肿瘤的研究。本综述将基于EC患者样本和实验模型获得的发现与从胰腺癌、乳腺癌、胃癌及其他癌症外推的证据区分开来。研究人员审视了CAF异质性、可溶性信号传导、基质重塑和免疫细胞相互作用，同时指出了在EC中仍需进行功能验证的领域。治疗方法，包括FAP导向干预、基质重编程以及与免疫检查点抑制联合的信号阻断，被作为候选研究策略而非已确立的EC治疗方案进行讨论。优先事项包括在EC中验证CAF-免疫机制、开发可重复的基质生物标志物，以及在合适的疾病特异性模型和临床研究中测试治疗组合。

癌症相关成纤维细胞在子宫内膜癌中的起源、程序与免疫影响

EC中CAF异质性：直接观察与跨癌种分类框架

CAF起源与活化状态是相互关联但不同的问题。在EC中，单细胞谱分析识别出基质群体和候选细胞相互作用，但本身不能确定谱系起源或量化每种前体细胞的贡献。肌成纤维细胞CAF（myCAF）和炎症性CAF（iCAF）框架最初在胰腺癌中建立，高α-SMA的肌成纤维细胞与产生细胞因子的炎症性成纤维细胞得以区分。一项EC单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究将CAF分为四个簇：基质CAF（mCAF）、炎症性CAF（iCAF）、血管CAF（vCAF）和抗原呈递CAF（apCAF），但这些群体来源于有限的患者队列，其在不同独立EC队列中的可重复性及亚型特异性免疫功能仍有待确定。另一项针对子宫内膜样腺癌的单细胞研究鉴定出肌成纤维细胞、周细胞、MKI67阳性、WNT生态位相关和骨形态发生蛋白（BMP）阳性基质群体。EC来源的成纤维细胞已显示出涉及白细胞介素-6（IL-6）和趋化因子配体12（CXCL12）信号的异质性旁分泌活性，而CD146阳性CAF已被功能性地研究，显示其通过IL-10/JAK1/STAT3信号促进血管生成和血管拟态。纤连蛋白依赖性、由肿瘤细胞衍生富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）介导的成纤维细胞活化提供了另一个EC特异性的基质活化实例。

组织、激素和分子背景下的EC基质：已确立的发现与未解问题

当前证据并未确立一种对子宫内膜癌完全独特的CAF表型或免疫调节程序。子宫内膜的激素环境为研究成纤维细胞生物学提供了重要背景。雌二醇和黄体酮已被证明可调节正常和恶性子宫内膜模型中的基质信号和生长相关反应。在实验性EC模型中，基质黄体酮受体信号也影响对激素治疗的反应。EC的当代分子分型为解释CAF生物学提供了重要框架，POLE突变型、错配修复缺陷型（MMRd）、无特定分子谱型（NSMP）和p53异常型肿瘤代表生物学和临床上不同的疾病背景，但目前的EC特异性证据不足以将可重复的CAF状态或免疫调节程序分配到各个分子组。

与其他妇科恶性肿瘤的比较

在EC中，功能性研究支持CAF介导的促肿瘤旁分泌信号和对自然杀伤（NK）细胞活性的抑制，而直接的因果证据表明CAF介导T细胞排斥、调节性T细胞募集或检查点耐药仍然有限。卵巢癌为特定的免疫抑制性CAF状态提供了更强的功能性证据，而宫颈癌研究已识别出异质性成纤维细胞程序和候选基质-免疫相互作用，但仍需进一步的功能验证。

在空间和单细胞层面绘制CAF状态：EC基质生态位的新分辨率

EC和子宫内膜样腺癌的单细胞研究已刻画了细胞多样性和候选微环境相互作用。单细胞与空间转录组数据集的整合已在计算上暗示EC中存在中期因子-核仁素（MDK-NCL）相关的通讯。这些发现是描述性和假设生成的，并不能独立地建立功能性信号传导或免疫抑制。

CAF相关的免疫调节：EC证据及其他癌症的机制见解

直接的功能性证据表明EC中CAF介导的免疫调节仍然有限。EC来源的CAF已被实验证明可改变NK细胞活性，而关于IL-6、CXCL12和其他基质途径的EC研究主要建立了促肿瘤或描述性关联，而非全面的免疫抑制机制。相反，CAF介导的T细胞排斥、树突状细胞功能障碍、调节性细胞募集、基质依赖性免疫排斥和检查点耐药的证据主要来自其他肿瘤类型。

可溶性介质

转化生长因子-β（TGF-β）与成纤维细胞活化和免疫调节相关，但其具体细胞来源、响应区室和功能后果需要疾病特异性的研究。在EC中，CXCL12-趋化因子受体4（CXCR4）轴已被证实参与肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，但这应与胰腺癌中证明的免疫效应区分开来。EC来源的CAF可通过IL-6/STAT3/c-Myc信号促进肿瘤细胞生长，这确立了旁分泌生长机制，但并未证明每一种提出的下游效应。

物理屏障

基质重塑提供了基质生物学与免疫细胞进入之间的潜在联系。在EC中，纤连蛋白依赖性成纤维细胞活化已被实验研究。然而，直接将肿瘤硬度与T细胞迁移联系起来的证据来自非EC模型。在胆管癌、胰腺癌和乳腺癌模型中进行的药理学抑制赖氨酰氧化酶（LOX）实验表明，减少肿瘤硬度可改善T细胞迁移参数，为理解基质丰富的CAF程序如何导致免疫排斥提供了机制框架。

免疫细胞串扰：强化抑制回路

EC相关的成纤维细胞-免疫相互作用的直接证据来自Inoue等人的研究，EC来源的CAF在共培养中抑制健康供者NK细胞活性，涉及成纤维细胞表面脊髓灰质炎病毒受体（PVR/CD155）的下调。

肿瘤细胞内在的免疫逃逸及其与CAF的串扰

肿瘤细胞程序性死亡配体1（PD-L1）的表达可能源于内在致癌程序或炎症信号，因此可能独立于直接的CAF活性而发生。CAF分泌的因子可诱导EC细胞上皮-间充质转化，CD146阳性CAF通过IL-10/JAK1/STAT3信号促进血管生成和血管拟态，但这些发现并未证明抗原呈递减少、淋巴细胞运输受损或对检查点抑制产生耐药性。

整合模型与治疗机会

EC的整合模型应区分已证实的基质活性与提出的免疫后果。EC研究支持选定的促肿瘤和成纤维细胞-免疫相互作用，而更广泛的基质排斥和检查点致敏模型则借鉴了其他癌症的研究。