《Dermatology and Therapy》：A Phase III, Open-Label, Single-Arm, Multicentric Study of Tildrakizumab in Indian Patients with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis
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摘要专业翻译
引言：中重度斑块状银屑病是一种慢性炎症性疾病，与显著发病率和生活质量（QoL）下降相关。关于白细胞介素-23（IL-23）抑制剂在印度患者中的前瞻性数据仍然有限。这项III期、开放性、多中心、单臂桥接研究评估了Tildrakizumab 100
摘要专业翻译
引言：中重度斑块状银屑病是一种慢性炎症性疾病，与显著发病率和生活质量（QoL）下降相关。关于白细胞介素-23（IL-23）抑制剂在印度患者中的前瞻性数据仍然有限。这项III期、开放性、多中心、单臂桥接研究评估了Tildrakizumab 100 mg在印度患者中的疗效、安全性和免疫原性。
方法：患有斑块状银屑病≥6个月、体表面积（BSA）受累10%–50%、银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分≥12且医师总体评估（PGA）评级≥3的成人，在第0、4和16周皮下接受Tildrakizumab 100 mg，随访至第28周。主要终点为第12周时PASI 75（与治疗前基线PASI评分相比降低≥75%）。次要终点包括PASI 90（PASI评分降低≥90%）、PGA评级、皮肤病学生活质量指数（DLQI）、安全性和免疫原性。
结果：在参与研究的115例患者中，平均（±标准差）银屑病病程为7.4±6.9年，基线PASI为21.1±7.8，BSA受累为23.9±9.6%。PASI 75应答率从第12周的62.3%升至第28周的93.9%。第28周时78.1%的受试者达到PASI 90，91.2%达到PGA 0/1且较基线改善≥2级。DLQI显著改善（平均变化?13.2±7.43；p<0.0001）。30例患者（26.3%）发生治疗期不良事件（TEAE），其中大多数为轻度。报告1例严重TEAE（急性心肌梗死，与试验药物无关）。第28周时7.1%的患者检出抗药抗体。
结论：在这项短期单臂桥接研究中，Tildrakizumab 100 mg在给药3次后至第28周表现出持续的皮肤清除和有意义的生活质量改善，且在印度患者中具有良好安全性。需要更长期的比较数据以确认疗效持久性和相对有效性。
试验注册：CTRI/2023/06/053784。
论文解读
一、研究背景与目的
斑块状银屑病是一种慢性免疫介导的皮肤疾病，全球超过1.25亿人受累，约占全球人口的2%–3%。2019年全球疾病负担数据显示，该病造成460万新发病例、4080万患病病例和350万伤残调整生命年（DALYs）。在印度，成人银屑病患病率介于0.44%–2.8%之间，慢性斑块型占病例的90%以上。尽管IL-23靶向治疗已在全球范围内改变了银屑病的管理格局，但针对印度人群的IL-23抑制剂前瞻性数据仍然稀缺。考虑到种族、遗传和真实世界实践差异可能影响治疗反应和安全性结局，生成高质量的本土数据具有重要临床意义。Tildrakizumab是一种人源化IgG1/κ单克隆抗体，于2025年7月获印度中央药品标准控制组织（CDSCO）批准用于中重度斑块状银屑病成人患者。该药选择性抑制IL-23 p19亚基而不影响IL-12，从而靶向IL-23/Th17轴这一银屑病发病的核心通路。基于CDSCO对桥接研究的要求，研究人员开展了这项III期、开放性、多中心、单臂研究，以评估Tildrakizumab 100 mg在印度中重度斑块状银屑病患者中的短期疗效、安全性和免疫原性。
二、研究设计与关键技术方法
该研究于2023年5月至2024年5月在印度15个地理分布中心开展，为III期、开放性、多中心、单臂、非比较性研究。每例患者总研究持续时间为33周，包括5周筛选期、16周治疗期和12周随访期。研究纳入年龄≥18岁、斑块状银屑病病程≥6个月、BSA受累10%–50%、PASI≥12且PGA≥3的成人患者。主要排除标准包括非斑块型银屑病、活动性或未经治疗的潜伏性结核、严重器官功能障碍、既往使用Tildrakizumab或其他IL-23/Th17通路抑制剂等。受试者在第0、4和16周接受Tildrakizumab 100 mg皮下注射。主要疗效终点为第12周PASI 75应答率；次要终点包括第16和28周PASI 75、第12/16/28周PASI 90、PGA 0/1伴≥2级改善、DLQI变化及第28周PASI<5、<3、<1的患者比例。安全性评估涵盖TEAE、SAE和因不良事件停药情况。免疫原性在第28周通过验证的桥接电化学发光免疫分析法检测抗药抗体（ADA），采用三层次方法包括筛选、确认和抗体滴度及中和能力表征。样本量基于精度估计方法计算，参考reSURFACE 2研究的61%预期应答率，考虑20%脱落率后共纳入115例患者。统计分析以改良意向治疗（mITT）人群为主要分析集，意向治疗（ITT）和符合方案（PP）人群作为支持性分析，采用重复测量方差分析（RANOVA）分析连续结局。
三、研究结果
受试者与基线特征：共115例患者入组并接受Tildrakizumab治疗，其中114例接受至少一次给药并构成安全性和mITT人群，PP人群包含109例。研究人群以男性为主（93例，80.9%），平均年龄42.5±12.1岁，平均银屑病病程7.4±6.9年，平均BSA受累23.9±9.6%，平均PASI评分21.1±7.8。既往最常用药物包括甲氨蝶呤（32.2%）、左西替利嗪（20.9%）和氯倍他索（17.4%）。
主要疗效终点：在第12周，mITT人群中62.3%（71/114；95% CI 52.7–71.2）的患者达到PASI 75，与全球reSURFACE 1（63.8%）和reSURFACE 2（61%）研究结果相当。继续治疗后应答率持续提升，第16周达83.3%，第28周达93.9%。
次要疗效终点：PASI 90应答率从第12周的26.3%升至第16周的50.0%，第28周达78.1%，呈现从第12周至第28周的稳步递增改善。PGA 0/1伴≥2级改善的应答率从第12周的63.2%升至第16周的85.1%，第28周达91.2%。DLQI评分从基线14.4±7.1降至第28周的1.1±1.7，各时间点变化均具有统计学显著性（p<0.0001）。PASI绝对评分在第12、16和28周分别降低?16.4±8.38、?18.4±8.2和?19.9±8.0，对应百分比变化为?76.7%、?86.3%和?93.5%。
绝对PASI阈值：第28周时，91.2%的患者达到PASI<5，86.8%达到PASI<3，61.4%达到PASI<1，表明Tildrakizumab能够在大多数患者中实现深度、近乎完全的皮肤清除。
免疫原性：第28周时7.1%（8/113）的患者ADA阳性，其中4例（3.54%）同时NAb阳性。8例ADA阳性患者中7例为治疗诱发性ADA。由于ADA阳性例数较少，无法就ADA/NAb状态与临床疗效之间的关联得出正式推断。
安全性：安全人群中30例患者（26.3%）共报告58例不良事件，包括57例TEAE。大多数TEAE为轻度（56/57），仅1例中度事件为急性心肌梗死（0.9%），判定与试验药物无关。常见TEAE包括发热（10.5%）、鼻咽炎（7.0%）、瘙痒（4.4%）和头痛（4.4%）。未发生药物相关TEAE、因不良事件停药、剂量减少或死亡事件，所有TEAE均无后遗症地消退。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，本研究的第12周PASI 75应答率（62.3%）与全球关键性研究数据高度一致，支持国际数据向印度人群的外推。第28周PASI≤1率达62.3%，与已发表的真实世界研究结果相比具有优势。PGA 0/1率（91.2%）与加拿大真实世界第48周报告的93.0%相当，提示印度患者可能在更短时间内达到可比的医师评估结局。Tildrakizumab每12周一次的维持给药间隔具有实际临床优势，第一年仅需6次注射，维持期每年4次注射，相比IL-17抑制剂每年最多26次注射的负担显著降低。安全性方面，TEAE发生率26.3%，鼻咽炎发生率7.0%与全球试验的8%–11%相当，未观察到严重或机会性感染、炎症性肠病事件或结核再激活。ADA发生率7.1%与全球III期数据（6.5%–8.2%）一致。经济学评价方面，全球药物经济学研究一致将Tildrakizumab定位为中重度斑块状银屑病最具成本效益的一线生物制剂选择之一。研究局限性包括单臂设计限制直接比较、28周持续时间限制长期结局评估、样本量相对有限、开放标签设计可能引入评估偏倚、研究人群以男性为主（80.9%）以及合并症患病率较低可能限制外推性。
结论：在印度中重度斑块状银屑病患者中，于第0、4和16周给予Tildrakizumab 100 mg治疗，至第28周产生持续的皮肤清除和有意义的QoL改善，且短期安全性良好、免疫原性低。疗效结局与全球III期数据一致。这些发现支持Tildrakizumab作为印度慢性银屑病管理中实用、有效且耐受性良好的治疗选择；长期有效性、相对获益和真实世界依从性的确认需要进一步研究。
