绿色溶剂替代危险有机溶剂：迈向可持续化学合成的路径与挑战

《Future Journal of Pharmaceutical Sciences》：Toward a sustainable future: green replacements for hazardous solvents in chemistry

　　

摘要：环境污染逐年加剧，对生态系统和人类健康构成重大挑战。其中，制药和化工行业是主要污染源之一，这些行业广泛使用危险化学品和有机溶剂，对空气和水质产生不利影响。有机溶剂在药物制造中不可或缺，在活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient, API）合成、纯化、分析及其他处理步骤中充当反应介质。然而，许多传统溶剂具有毒性、挥发性及环境持久性，因此以更绿色的替代品取代它们已成为当务之急。本综述讨论了常用危险有机溶剂，并基于其理化性质、性能及可持续性，重点介绍了最适合的绿色替代品。文中特别强调离子液体（Ionic Liquids）作为传统有机溶剂替代品的潜力，因其蒸气压可忽略不计、可回收利用且能减少化学废物。本综述还总结了传统上使用吡啶、甲苯和四氢呋喃等危险溶剂进行、现已在绿色溶剂体系中成功进行且不牺牲反应效率的反应。通过全面概述可持续溶剂替代方案，本综述旨在支持制药和化学研究中采用环境友好实践，并鼓励开发更绿色的合成方法，为环境保护和可持续化学作出贡献。

Green alternatives to hazardous solvents（危险溶剂之绿色替代品）

Pyridine（吡啶）

吡啶（Pyridine，C₅H₅N）是一种含氮杂环有机化合物，在聚合物、染料、农用化学品、抗氧化剂和药物合成等领域应用广泛。吡啶因低反应活性和碱性结构赋予的强酸清除作用而成为优良溶剂，在Knoevenagel缩合、消除反应、酯化反应及Karl Fischer试剂中发挥重要作用。然而，过量接触吡啶可致呼吸道刺激、头晕、头痛、皮肤刺激及长期暴露下的疲劳和情绪改变，因此亟需绿色替代。

在酚类酰化反应中，室温离子液体（Room-Temperature Ionic Liquids, RTILs）被证明是吡啶的最佳替代品。Handy报道了烟碱衍生离子液体（Nicotine-Derived Ionic Liquid, NDIL）在乙酸酐存在下催化醇和酚乙酰化反应，10小时内获得86%产率，而吡啶体系需20小时且产率为89%。Chaubey等开发的氨基功能化咪唑鎓离子液体Boc-NH-EMIM.OAc更在5分钟内实现98%产率。离子液体由大体积有机阳离子和弱配位阴离子组成，离子间静电吸引力较弱，晶格能低，故在室温下保持液态。RTILs蒸气压可忽略不计，反应产物可通过蒸馏分离而离子液体残留并可重复使用，显著减少危险废物。但其合成成本较高，且阴离子种类显著影响离子液体的稳定性、粘度、溶解性和热行为，部分常用阴离子本身昂贵或合成过程不环保。

在Huisgen反应中，Hullio等以烟碱离子液体替代吡啶催化丁炔二酸二甲酯（Dimethyl Acetylenedicarboxylate, DMAD）与多种亲偶极体的环加成反应，所有情况下均获得更高产率和更短反应时间。烟碱基离子液体中的吡啶氮具有孤对电子，亲核进攻DMAD活化炔键形成1,3-两性离子中间体；离子液体环境中的抗衡阴离子通过静电作用稳定该中间体，抑制其逆反应，从而提高催化效率和产物收率。

在还原胺化反应中，吡啶-硼烷络合物虽能选择性还原亚胺，但热稳定性差且有爆炸风险。烟碱-硼烷离子液体（Nicotine-Borane Ionic Liquid, NBIL-BH₃）因带正电的烟碱与带负电的BH₃之间形成强离子键，热稳定性显著优于中性吡啶-硼烷络合物，且无毒性，在一锅法还原胺化中表现出更高效率。

在Morita–Baylis–Hillman（MBH）反应中，传统DABCO催化体系反应时间过长。烟碱基离子液体虽吡啶氮亲核性弱于DABCO中的氮，但其离子环境能稳定反应中形成的两性离子中间体，抑制其返回起始原料，从而获得更高产率和更快反应速率。该离子液体催化剂可轻松回收并多次重复使用而不损失活性。

Toluene（甲苯）

甲苯（Toluene，C₇H₈）是甲基取代苯衍生物，广泛用作工业原料、溶剂及汽油辛烷值促进剂，但具有麻醉和神经毒性，吸入可致记忆丧失、意识混乱、听力损失等。2,2,5,5-四甲基氧杂环戊烷（2,2,5,5-Tetramethyloxolane, TMO）因醚氧α位无质子而不易形成危险过氧化物，是甲苯的环保替代品，已成功应用于Fischer酯化、酰胺化、自由基引发乙烯基聚合及Grignard反应。

在Fischer酯化反应中，Clark等提出柠檬烯（Limonene）和对伞花烃（p-Cymene）作为甲苯替代品。两者均来源于丰富的柑橘废渣，具有疏水性，沸点高，结构上与甲苯相似，可通过共沸蒸馏有效除去反应生成的水，推动平衡向酯产物方向移动，同时兼具经济和环境优势。

在自由基引发乙烯基聚合反应中，TMO因缺乏参与链转移反应的α-质子，可制备分子量超过500,000 g/mol的高分子量聚合物，适用于压敏胶黏剂，且相比甲苯和己烷等REACH注册溶剂显著降低危险废物和提升工艺安全性。

Tetrahydrofuran（四氢呋喃）

四氢呋喃（Tetrahydrofuran, THF）是合成化合物，广泛用于赛璐玢、保护涂层、印刷油墨、胶黏剂等，也是Grignard和Wittig反应的常用溶剂，以及多种药物合成中间体。但THF具有中枢神经毒性，可致头痛、恶心、疲劳和嗅觉丧失。

在酰胺的Suzuki–Miyaura偶联反应中，Lei等评估了14种溶剂体系和10种Pd-NHC催化剂，最终确定乙酸异丙酯（Isopropyl Acetate, iPrOAc）为THF的理想替代品。iPrOAc具有与THF相当的溶剂性质，中等极性可稳定带电反应物和中间体，与钯催化剂兼容且不使其失活，反应效率和产率均表现优异。

在C₆糖单体/低聚物转化为乙酰丙酸的反应中，Hu等以Amberlyst-70为催化剂，发现水比THF和甲苯产生更高产率的乙酰丙酸。水作为高极性溶剂能有效溶解糖类形成均相反应体系，且介电常数高达78（25 °C），可稳定带电中间体、降低活化能。水还能分散高反应活性的5-羟甲基糠醛（5-Hydroxymethylfurfural, HMF）中间体，防止其与反应物缩合形成腐殖质聚合物（Humins），从而提高乙酰丙酸收率。

在Grignard反应中，传统THF溶剂因危险性需被替代。Clyburne团队在膦鎓离子液体与THF混合物中成功进行Grignard反应。咪唑鎓离子液体因C2位氢在碱性条件下易失去形成N-杂环卡宾而破坏Grignard试剂，故需在C2位引入大体积取代基，如2-芳基化咪唑鎓盐和2-烷基化咪唑鎓盐。Itoh等设计了含烷基醚侧链的膦鎓离子液体甲氧基乙基（三正丁基）膦鎓双（三氟甲磺酰）亚胺，成功用于脂肪族Grignard反应。

Nitromethane（硝基甲烷）

硝基甲烷（Nitromethane，CH₃NO₂）是挥发性有机化合物，用作氯代溶剂稳定剂、燃料、炸药及丙烯酸酯单体溶剂，但具有神经毒性，长期暴露可致肌酐水平升高。绿色替代品为硝基功能化咪唑鎓盐（Nitro-Functionalized Imidazolium Salts, NFIS），包括NFIS 1-4四种盐。

在醇的硅烷化反应中，以六甲基二硅氮烷（Hexamethyldisilazane, HMDS）硅烷化苯甲醇时，NFIS 1获得超过99%的产率，优于硝基甲烷的94%。硝基中的氧原子与硅原子配位，极化并削弱Si–N键，促进三甲基硅基转移，形成五配位硅中间体，最终消除氨并生成三甲基硅醚。普通咪唑鎓离子液体如[BMIM]BF₄和[BMIM]PF₆产率较低，表明硝基对活性至关重要。

在2-芳基-3,4-二氢吡喃与硫酚/硫醇的开环反应中，NFIS 1、[BMIm]PF₆和MnCl₂·4H₂O组成的催化体系将产率从硝基甲烷中的63%提升至95%，且催化剂可回收重复使用，产物易萃取分离。NFIS创造高极性环境，稳定催化剂和带电中间体，降低活化能，而有机溶剂缺乏这些特性。

在苯乙炔的Glaser偶联反应中，Ren等以NFIS 1、胺功能化离子液体（Amine-Functionalized Ionic Liquid, AFIL 1）和[BMIm]PF₆组成均相反应介质，配合乙酸铜催化剂，显著提高反应产率。AFIL 1中的叔胺基和咪唑鎓结构协同活化催化剂，NFIS 1中的硝基持续促进铜催化活性，实现绿色高效的炔烃偶联。

Dimethylformamide（二甲基甲酰胺）

N,N-二甲基甲酰胺（Dimethylformamide, DMF）是"万能溶剂"，具有高介电常数、非质子性、宽液程和低挥发性，广泛用于聚丙烯腈纤维和聚氨酯皮革生产及多种药物合成。但DMF可致胃部不适和肝毒性，与肝纤维化、肝硬化及癌症相关，并具有胚胎毒性和致畸性。

在常见酰胺偶联反应中，Watson团队以(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐（COMU）为偶联试剂，发现乙酸乙酯、碳酸二甲酯和2-甲基四氢呋喃的活性与DMF相当。这三种溶剂极性与DMF相近，能溶解所有反应物，沸点更低易于分离，化学惰性减少副反应。

在Heck反应中，传统使用DMF、N-甲基吡咯烷酮（N-Methylpyrrolidone, NMP）和N,N-二甲基乙酰胺（Dimethylacetamide, DMA）等高极性非质子溶剂，但已被REACH-ECHA认定为高关注物质。水和超临界CO₂因反应活性低和反应时间长而不适用。环状碳酸酯如碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯因可生物降解、低蒸气压和低毒性成为最佳替代品，其沸点高于NMP和DMF，降低空气排放，且燃烧时仅产生CO₂和水，不产生NO_x或SO_x污染。

在Sonogashira反应中，41%的反应在DMF中进行。Cyrene（二氢左旋葡萄糖烯酮，Dihydrolevoglucosenone）作为生物基替代品，偶极矩高于DMF，能稳定钯催化剂和带电中间体，沸点更高允许高温反应。Watson团队优化碘苯和苯乙炔反应条件，在0.5 M Et₃N催化下20 °C反应5小时获得100%产率。

在固相肽合成（Solid-Phase Peptide Synthesis, SPPS）中，Lopez等测试34种替代溶剂，仅N-丁基吡咯烷酮（N-Butylpyrrolidone, NBP）被证实可在大规模SPPS中替代DMF。NBP具有与DMF相似的高极性，能溶解多种氨基酸，为非质子性溶剂无酸性氢，可稳定反应中间体而不参与反应，沸点更高适合重复SPPS循环，合成线性八肽的粗品质量与DMF相当。

在Hiyama反应中，传统使用DMF等极性非质子溶剂和氟源如四丁基氟化铵（Tetrabutylammonium Fluoride, TBAF）活化有机硅烷。γ-戊内酯（γ-Valerolactone, GVL）作为生物质衍生溶剂，具有高沸点、低毒性和可生物降解性，在钯催化有机硅烷与芳基卤化物的交叉偶联中表现优异，是DMF的绿色替代选择。