《Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine》：Cerebral metabolite alterations and cognitive dysfunction in chronic kidney disease: a systematic review of proton magnetic resonance spectroscopy studies
摘要
引言：认知功能障碍在慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）中普遍存在，尤其在疾病晚期及依赖透析的患者中更为突出，但其潜在机制尚未完全阐明。质子磁共振波谱（1H-MRS）能够无创评估脑代谢物，可能为认知功能障碍相关的代谢通路提供重要线索。本系统评价旨在评估CKD患者中经1H-MRS检测的脑代谢改变与认知功能障碍之间的关系。
方法：依据PRISMA 2020规范开展系统评价，检索数据库包括Cochrane Library、PubMed、ScienceDirect、Google Scholar，并辅以向后及向前引文追溯，检索截止时间为2026年5月。纳入同时报告CKD患者1H-MRS脑代谢物测量结果及标准化认知评估的观察性研究。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale, NOS）评价方法学质量。
结果：共5项研究、231例CKD患者符合纳入标准。所有研究均报告了认知功能障碍，涉及智力、记忆、注意力、执行功能及处理速度等多个维度。在晚期CKD及透析人群中，反复出现方向一致的代谢异常，包括肌酸浓度降低、N-乙酰天冬氨酸/肌酸（NAA/Cr）比值下降及肌醇/肌酸（mI/Cr）比值升高；然而，研究人群、脑区、采集方案及定量方法存在显著异质性，限制了直接的定量可比性。单一儿科队列报告了mI/Cr与操作智商（performance IQ）之间的孤立负相关（r = ?0.895），但该结果尚未被独立重复验证，应视为假说生成性发现。值得注意的是，部分研究显示代谢异常与代谢物-认知相关性并不对应，提示血管性、炎症性或尿毒症性等额外机制可能参与认知衰退。总体研究质量介于差至良好之间。
结论：晚期CKD及透析人群中已报告存在脑代谢异常，且常与认知功能障碍并存；然而，代谢物与认知之间的直接关联仍不一致且重复验证不足。当前证据尚不能确立因果关系，亦不支持基于MRS的生物标志物在临床中的常规应用。
引言
慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）中的认知功能障碍发生率高且具有显著功能影响。基于人群的研究报告，CKD 3–4期与相当于正常衰老7–10年的认知衰退相关，透析人群中客观认知功能障碍的患病率为25%–50%。认知缺陷涉及记忆、注意力、执行功能及处理速度等多个领域。功能层面，认知功能障碍与药物依从性下降、自我照护能力受损、住院率增加及生活质量降低相关，但在临床实践中仍普遍未被识别。
CKD相关认知功能障碍的机制尚未完全阐明，且可能为多因素所致。已提出的贡献因素包括尿毒症神经毒素（胍基化合物、硫酸吲哚酚、对甲酚）蓄积、电解质紊乱、贫血相关脑缺氧、慢性高血压所致内皮损伤，以及透析相关的急性脑缺血。然而，代谢性、血管性与炎症性机制的相对贡献仍未明确，阻碍了靶向干预的开展。
质子磁共振波谱（1H-MRS）为脑代谢提供无创检测窗口。通过定量脑代谢物浓度，N-乙酰天冬氨酸（NAA，神经元完整性标志物）、肌酸（能量代谢）、胆碱（膜转换）及肌醇（渗透应激），磁共振波谱（MRS）提供了一种无创评估脑代谢的手段，并可检测常规结构MRI难以显现的代谢异常。然而，MRS异常是否先于CKD临床认知症状出现，目前证据尚不充分。已有若干小样本研究报告了伴认知功能障碍的CKD患者存在1H-MRS异常，但其与特定认知领域的关系及因果机制仍不清楚。据研究人员所知，既往尚无系统评价专门综合CKD各分期及治疗模式下脑1H-MRS发现与客观认知功能障碍的关联。为填补这一证据缺口，研究人员系统评价了CKD患者经1H-MRS测量的脑代谢改变，并检验了各脑代谢物与客观评估认知领域之间的报告关联。本评价的主要贡献在于整合CKD分期、治疗模式、年龄组、脑区、代谢物指标及认知领域等多维度的疾病特异性证据，并着重区分脑代谢异常与直接的代谢物-认知关联。
本系统评价旨在系统评估CKD患者经质子磁共振波谱检测的脑代谢改变，并确定各脑代谢物与客观评估认知领域之间报告关联的强度与一致性，涵盖不同CKD分期及治疗模式。主要研究问题为：CKD患者中，1H-MRS检测到哪些脑代谢改变，这些改变与客观评估的认知功能障碍之间的关联一致性如何？次要问题涉及：（1）CKD患者与对照者之间脑代谢物的差异；（2）代谢物随CKD分期或透析状态的变化；（3）各代谢物与特定认知领域的关联；（4）纵向或治疗相关代谢变化的证据。
方法
纳入标准
研究人员依据PRISMA 2020指南开展本研究。研究方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册，注册号为CRD420261407034。
纳入标准为观察性研究（横断面、队列、病例对照）及干预性研究，需报告：（1）CKD患者的1H-MRS脑代谢物测量（绝对浓度或比值）；（2）同步的个体水平标准化认知测试（心理测量成套工具、神经心理测试、经验证的认知量表）；（3）可提取代谢物数值及认知评分的定量数据，或报告代谢物与认知之间的相关性。任何年龄、分期及治疗模式（保守治疗、血液透析、腹膜透析、移植）的CKD患者均符合纳入条件。符合条件的研究须采用客观施测的标准化认知评估工具，能够评估总体认知或一个及以上特定认知领域。无论是否存在健康对照组，只要研究报告了组间代谢比较、代谢物-认知关联或纵向/治疗相关代谢变化，均符合纳入条件。因此，无健康对照但提供相关MRS及认知数据的透析与非透析CKD人群比较研究亦符合条件。
采用任意磁场强度的1H-MRS研究均符合条件，包括单体素及多体素技术。绝对代谢物浓度及代谢物比值均符合条件。采用1H-MRS以外波谱方法的研究予以排除。儿童及成人人群均符合条件，接受保守CKD管理、血液透析、腹膜透析或肾脏/胰肾联合移植的患者亦符合条件。透析前、透析中或透析后进行的认知评估均符合条件，前提是评估时间点已报告或可确定。鉴于预期存在的临床与方法学异质性，研究人员按年龄组、CKD分期、透析模式、移植状态及研究设计对各人群进行描述性解释，而非假定其为单一同质人群。
叙述性综述、病例报告、无个体认知测试的研究、仅报告情绪/精神科量表的研究、仅采用认知筛查工具而无详细神经心理测试的研究，以及仅使用常规MRI而未进行MRS定量的研究均予以排除。对纳入研究及相关综述的参考文献列表进行反向筛查以识别额外符合条件的研究。同时利用Web of Science及Google Scholar进行前向引文追踪。通过引文检索识别的潜在相关记录采用与数据库检索记录相同的纳入标准进行筛选。
检索策略与研究筛选
文献检索自各数据库建库至2026年5月27日。检索数据库包括PubMed/MEDLINE、Cochrane Library、ScienceDirect及Google Scholar。Google Scholar作为引文发现的补充来源，而非主要书目数据库的替代。Embase因研究团队无法机构性访问而未检索。Web of Science虽可机构性访问，但未作为独立书目数据库检索，仅用于前向引文追踪。检索策略围绕三个概念模块构建：（1）慢性肾脏病及相关肾脏疾病；（2）质子磁共振波谱及脑代谢物；（3）认知功能障碍及神经心理评估。在支持的情况下使用受控词表及数据库特异性同义词、拼写变体、截词符及邻近运算符。各数据库完整检索策略见补充表1。所有记录导入Rayyan程序，该程序执行人工筛选及自动重复检测。两位作者（GSO和BM）进行初始数据库检索并将所有识别记录导入Rayyan，MA独立交叉核对检索结果。标题及摘要筛选由前三位作者（K、MA和BM）独立完成。潜在符合条件的研究报告随后由相同评审者在全文阶段独立评估。分歧经讨论并由评审者协商解决；无法达成共识时，K作为最终裁定者。裁定者仅在讨论后仍存在分歧时前瞻性介入。未计算正式评审者间一致性统计量。
数据提取与质量评估
两位作者（BM和GSO）独立提取数据，MA核实其准确性。提取的研究设计与人群特征包括年龄、性别、CKD分期、CKD病因、治疗模式及病程。MRS特异性变量包括磁场强度、扫描仪制造商（如报告）、序列类型、重复时间、回波时间、脑区、体素大小及定位方法、水抑制与非水抑制采集、定量软件、绝对与相对定量、参考代谢物、部分容积或脑脊液校正、谱质量标准、线宽及信噪比标准（如报告）、代谢物不确定度估计（如可用），以及MRS采集相对于透析的时间。认知变量包括认知评估工具、评估领域、认知评估相对于MRS及透析的时间，以及报告的代谢物-认知关联。
采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale, NOS）评估纳入观察性研究的方法学质量及偏倚风险。NOS按研究设计应用，横断面研究采用NOS横断面改编版。评估考虑各研究设计相应的预设NOS领域，包括选择、可比性及结局/暴露确定。两位作者独立完成评估，分歧通过讨论及资深作者裁定解决。为便于描述性解释，NOS评分按良好（7–9星）、一般（4–6星）或差（0–3星）分类，与已发表系统评价中普遍采用的方法一致。这些分类用于促进方法学质量的结构化解释，而非作为连续定量指标或研究质量比例差异的证据。三位评审者独立评估量表（MA、BM和GSO），任何分歧均在内部并与专家（K）协商直至达成共识。研究人员通过电子邮件联系通讯作者以确认是否存在缺失或不完整数据。
证据确定性
采用GRADE框架评估证据确定性。分别对主要结局领域进行评估：脑肌酸降低、NAA/Cr改变、mI/Cr升高、代谢物-认知关联及透析相关代谢变化。评估考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性及其他相关证据局限性。由于纳入研究主要为观察性研究，且样本量小、临床与方法学异质性显著，证据确定性并非仅依据统计学显著性推断。
结果
研究筛选与特征
初步识别671篇文献，剔除59篇重复后，剩余612篇独特记录进行筛选。经标题及摘要审查后排除518篇，最终5项研究符合纳入标准并纳入系统评价（图1）。5项观察性研究共纳入231例CKD患者。大多数参与者为男性，各研究男性比例范围为50.7%–86.7%。多数研究聚焦晚期CKD或终末期肾病（ESRD），尤其是接受血液透析或腹膜透析的患者，但一项研究纳入了CKD 1–5期患者。参与者年龄差异显著，从儿科队列至平均年龄超过60岁的老年透析人群。认知评估最常采用标准化工具评估总体认知、注意力、记忆、执行功能及推理能力，如蒙特利尔认知评估（MoCA）、连线测试（TMT）、剑桥脑科学（CBS）成套测试、韦氏智力量表及简易精神状态检查（MMSE）。所有研究均一致报告认知功能障碍，且CKD分期更晚及接受透析的患者通常缺陷更严重。值得注意的是，儿科研究显示言语、操作及全量表智商随CKD分期恶化呈进行性下降，而成人和透析队列在注意力、记忆、执行功能及处理速度方面较对照或规范参考值受损。
231例参与者代表高度异质性人群，不应视为单一同质队列。各研究在年龄组、CKD分期、透析模式、病程、CKD病因、糖尿病状态、脑区、扫描仪及MRS方法学、代谢物定量、认知工具、相对透析的时间及对照组结构等方面存在差异。Youssef等人的儿科队列贡献了约61%的总体参与者，导致儿科CKD在汇总样本中占比失衡。因此，其发现与成人透析人群分开解释，而非假定可直接跨年龄组推广（表1）。
代谢物改变
透析及晚期CKD患者中代谢物变化方向一致。透析患者顶枕叶白质肌酸浓度降低。Tryc报告透析组3.46 mM对对照组5.26 mM（p = 0.005）；Youssef记录了随分期进展的阶梯式下降（对照组5.2 ± 1.32至5期透析组4.40 ± 0.38，p = 0.003）。非透析CKD 4–5期显示中间水平降低，提示透析依赖性耗竭。NAA/肌酸比值随疾病进展下降：Youssef显示对照组1.99 ± 0.06至5期透析组1.43 ± 0.02（p < 0.001）；Anazodo观察到透析前NAA 13.5 ± 0.5 mM降至透析后期12.2 ± 0.5 mM（p = 0.031），并与C反应蛋白升高相关（r = ?0.55，p = 0.043）。肌醇/肌酸升高是最显著的代谢变化：Youssef记录了剂量依赖性进展（对照组0.66 ± 0.02至5期透析组0.80 ± 0.05，p < 0.001）；然而，绝对肌醇浓度无显著差异，表明mI/Cr升高主要反映肌酸分母降低而非渗透性肌醇蓄积。胆碱发现不一致：接受血液透析（HD）的成人队列显示绝对降低，如Tryc报告显著差异（1.126对1.360 mM，p = 0.005），但儿科及移植队列无显著差异（表2和表3）。
代谢物比值的解释需特别谨慎，因为分母变化可能驱动表面比值异常而无相应分子变化。在现有数据中，mI/Cr升高伴随肌酸浓度降低，而绝对肌醇浓度并非一致不同，表明该比值可能部分反映分母效应而非孤立的肌醇蓄积。
认知结局
所有纳入研究均识别出认知异常，但患病率及受影响领域在各队列间差异显著。儿科CKD中，全量表智商随疾病进展下降：1–3期均值99.4 ± 7.3（平均范围）至5期透析组72.6 ± 12.2（边缘水平，F = 111.9，p < 0.001）。操作智商受损尤为突出（99.0至66.5，下降32分），而言语智商下降15分（101.7至86.4），表明视空间及执行功能障碍占主导。HD成人队列中，基线（透析前）认知已受损：蒙特利尔认知评估（MoCA）25.9 ± 3.2，29%低于轻度认知障碍截断值；80%在连线测试-B中较年龄/性别匹配对照慢≥2个标准差。透析患者在记忆领域（Luria列表：透析组p = 0.002对非透析组p = 0.005）及警觉性（TAP警觉性错误仅透析组显著升高，p = 0.012）方面较非透析CKD表现出更严重的注意力缺陷。在ESRD合并1型糖尿病接受移植的受者中，移植后持续正常血糖（平均HbA1c 5.8 ± 0.9%）与透析高血糖患者相比认知改善相关：语音流畅性从24.9 ± 9.4改善至33.1 ± 6.4（p < 0.05）；处理速度（PASAT）从29.7 ± 14.2改善至45.2 ± 10.0（p = 0.008）（表4）。
MRS-认知相关性
代谢物与认知之间的关联在各研究间报告不一致。Youssef研究中，肌醇/肌酸与所有智商领域呈强负相关：言语智商r = ?0.735（p < 0.001），操作智商r = ?0.895（p < 0.001），全量表智商r = ?0.880（p < 0.001）；NAA/Cr呈较弱正相关（言语r = 0.335，操作r = 0.514，全量表r = 0.499，均p < 0.001）。Youssef报告的mI/Cr与操作智商之间的强负相关（r = ?0.895）应谨慎解读。该发现源于单一儿科队列，尚未被独立重复。该研究评估了多种代谢物及多个认知领域，而现有报告未确定这些分析是否预设、是否进行多重比较校正、离群值是否影响报告系数，或该关联在调整年龄、CKD分期或其他潜在混杂因素后是否仍显著。因此，该关联应视为假说生成性，而非经验证的认知功能障碍MRS生物标志物。
然而，这些发现在其他队列中未获重复。Tryc研究中，绝对肌酸与警觉性错误呈负相关（r = ?0.817，p = 0.007）；NAx与跨模态整合错误相关（r = ?0.715，p = 0.046）。关键的是，Tryc的非透析CKD 4–5亚组尽管代谢改变与透析患者相似，但未检测到代谢物-认知相关性。Fiorina还报告了HbA1c与NAA/Cr之间的负相关（r = ?0.353，p < 0.03），提示血糖控制与脑代谢异常之间存在关联。Youssef还记录了血清血红蛋白、高血压状态及矿物质紊乱独立预测认知（血红蛋白及血压r = 0.57–0.77，均p < 0.001），表明MRS代谢物之外存在多因素贡献（表5）。
结构发现
Anazodo检测到透析中白质变化：分数各向异性增加2.8%（p = 0.008）；平均及径向扩散率下降0.86%–1.85%（p = 0.003–0.008），与细胞毒性水肿一致。白质体积透析中扩张16.9 ± 13.4 mL。Vanderlinden观察到前额叶皮层急性透析中葡萄糖升高（4.77 → 5.76 mM，p = 0.006，增加21%）（表5）。
质量评估
两项研究评为良好质量，获7/9星；一项研究为一般质量；两项研究评为差质量，各获3/9星。常见方法学局限包括缺乏适当对照组、未调整重要混杂因素，以及无独立盲法结局评估（表6）。尽管如此，所有研究均采用经验证的认知评估工具并明确定义CKD人群。总体而言，现有证据受中至高度偏倚风险限制，需谨慎解读脑代谢物与认知功能障碍之间报告关联。
证据确定性
肌酸、NAA/Cr及mI/Cr反复异常的证据确定性为低，直接代谢物-认知关联为极低，原因在于方法学局限、不精确性、异质性及独立重复有限。透析相关代谢变化的证据亦判定为低确定性，因样本量小及采集时间和研究设计差异（表7）。
综合方法
考虑定量荟萃分析但因显著的临床、方法学、解剖及结局异质性而未实施。纳入研究在参与者年龄、CKD分期、透析模式、MRS采集及定量方法、脑区、代谢物指标、认知工具及相对透析的评估时间等方面存在差异。因此，发现采用叙述性综合并按代谢物及结局领域组织。报告关联的方向、幅度及一致性结合研究设计和方法学局限一并考虑。发现以结构化表格呈现以促进跨研究比较。综合报告遵循PRISMA 2020相关建议，并参考无荟萃分析综合（SWiM）报告指南。
讨论
本系统评价综合了1H-MRS检测的脑代谢改变及其与CKD认知功能障碍报告关系的现有证据。本评价的主要贡献在于整合CKD分期、透析模式、年龄组、脑区、代谢物及认知领域等多维度的异质性观察，而非识别新的生物学通路。然而，直接的代谢物-认知相关分析主要来自Tryc和Youssef，而Anazodo和Vanderlinden主要贡献机制性透析中影像学证据。然而，方向一致性并不能确立因果关系。横断面关联与三种不同的因果模型相容：代谢改变导致认知、认知驱动的代谢改变，或两者均由尿毒症独立引起。
最强个体发现，肌醇/肌酸与操作智商（r = ?0.895，解释80%方差），源于单一埃及儿科队列，且未在任何成人人群或其他儿科研究中被独立重复，尽管Tryc采用了相似的MRS方法学。该关联的幅度提示该发现可能反映人群特异性特征、样本量局限、未测量混杂或其他研究特异性因素，而非普遍生物学关系。该发现应定性为假说生成性而非确证性，未经重复不适合临床转化。
非透析CKD 4–5期中的零结果比标题性正相关更具信息量。Tryc记录了该组中代谢改变（↓肌酸3.92对5.26 mM，p = 0.007）及认知障碍（↓学习，p = 0.005–0.013），但未发现代谢物-认知相关性。这一分离引发了对直接代谢因果性的质疑，可能反映代谢阈值、认知的非代谢贡献因素，或小亚组样本中统计功效有限。
尿毒症神经毒素作为统一机制框架。观察到的脑代谢物耗竭与认知功能障碍的共现与Viggiano等人提出的更广泛机制框架一致，后者将尿毒症神经毒素蓄积确定为CKD相关轻度认知障碍的核心驱动因素，通过扰乱单胺能系统、损害神经祖细胞功能及干扰类淋巴废物清除发挥作用。关键的是，Viggiano等人认为常规心血管危险因素干预——降压药、抗血小板药及他汀类——对CKD相关轻度认知障碍似乎几乎没有或没有效果，提示尿毒症毒素蓄积可能代表除血流动力学及血管因素之外的重要机制靶点，尽管该假说主要源于更广泛的CKD文献，无法仅从五项纳入的MRS研究确立。这将Tryc非透析CKD 4–5期的零结果重新框定，其中尽管记录了代谢及认知改变但缺乏代谢物-认知相关性，可能反映共存的毒素介导神经元损伤，其在MRS上代谢沉默但功能显著，而非仅仅是统计功效不足或代谢阈值效应。针对尿毒症毒素清除的前瞻性试验，而非仅聚焦代谢物正常化，可能对厘清这些重叠机制是必要的。
跨研究异质性进一步限制机制推断。Youssef报告mI/Cr-IQ相关性；Tryc报告肌酸-警觉性相关性。这些涉及不同代谢物预测不同人群中的不同认知领域。在报告与Youssef相似顶枕叶白质MRS方法学的成人队列中缺乏代谢物-认知相关性，提示发现可能无法跨年龄组推广。
纳入研究中将肌醇/肌酸升高解释为渗透应激的观点值得进一步讨论。神经炎症条件下MRS研究的汇聚证据提示肌醇升高可能与胶质细胞活化及神经炎症相关，尽管该解释并非CKD特异性，且无法仅凭1H-MRS确立。Plitman等人证明首发精神病未用药患者联合纹状体肌醇升高，解释为无神经元丢失情况下的胶质活化；类似地，Bertran-Cobo等人在HIV暴露未感染儿童顶叶白质观察到肌醇/肌酸比值升高，归因于持续的神经炎症过程而非渗透紊乱，并与较差的神经发育轨迹直接对应。两项研究均采用与纳入CKD研究顶枕叶MRS体素可比的方法学。应用于本评价，Youssef和Tryc记录的肌醇/肌酸升高可能与胶质活化或神经炎症过程相容，但该解释仍属假设性，因为纳入的CKD研究未直接测量胶质活化或神经炎症。Youssef队列中绝对肌醇浓度无显著差异尽管比值变化显著，此前已指出表明肌酸分母效应，但这并不排除并存的神经炎症贡献。未来CKD MRS研究应测量绝对肌醇浓度并同时检测炎症生物标志物（如白细胞介素-6、CRP），以区分渗透性与神经炎症机制。
若确立因果关系，肌酸耗竭作为能量底物耗竭在机制上具有合理性。然而，Fiorina的移植数据（源自1型糖尿病合并ESRD患者）显示尽管移植后代谢改善，认知仅部分恢复。持续缺陷提示不可逆神经元损伤或独立于当前代谢状态维持认知障碍的额外非代谢机制。
Youssef的血红蛋白、高血压及电解质与认知的关联（效应量接近部分代谢物-认知相关性）强调代谢性脑损伤是多因素病理生理的一个组成部分，而非主要机制。血管疾病、贫血及矿物质紊乱独立贡献，单一机制模型不足以解释。
Li等人采用综合功能MRI（fMRI）分析证明神经血管解耦联，即神经元活动与脑血流之间相关性受损，是ESRD患者认知障碍的机制，并关键性地显示该解耦联在血液透析后24小时部分逆转，伴随记忆及执行功能改善。较高血红蛋白水平、较低同型半胱氨酸及稳定收缩压与透析后神经血管耦联恢复独立相关。这些发现对本评价有两方面重要启示。第一，提示纳入研究所记录的认知障碍至少部分可逆，由功能性神经血管失调而非纯粹结构性代谢缺陷驱动，而MRS无法直接捕获。第二，识别血红蛋白及同型半胱氨酸为神经血管机制的介质，为Youssev发现血红蛋白独立预测认知（r = 0.57–0.77）且效应量媲美MRS代谢物提供了生物学解释。综合来看，这些数据表明MRS代谢物改变与神经血管解耦联代表CKD认知功能障碍的平行、部分独立通路，仅依赖MRS的研究在机制上是不完整的。
在脑MRS可考虑用于CKD相关认知功能障碍的临床转化之前，必须确立若干方法学要求。这些包括标准化采集方案、协调体素定位、标准化代谢物定量、多中心可重复性、按相关人口学及临床变量分层的规范参考范围、对年龄、性别、肾功能、贫血及透析状态的调整、重测可重复性评估，以及使用临床有意义的认知终点。纵向研究亦为必要，以确定MRS异常是否预测后续认知恶化或对治疗干预显示可重复变化。
本评价存在若干重要局限。第一，证据基础极小。五项研究231例患者不足以得出稳健结论。然而，仅识别五项符合条件的研究不应仅视为本系统评价的局限，亦反映CKD-脑1H-MRS-认知文献当前发展有限。尽管系统数据库检索辅以前向及后向引文检索，现有证据仍然有限，凸显当前文献中的重要缺口。此外，61%样本来自单一埃及儿科队列，严重限制对成人CKD人群的推广性。第二，最强报告代谢物（mI/Cr-IQ r = ?0.895）缺乏独立重复，引发过度拟合或人群特异性伪影的担忧。第三，多数现有证据为横断面，且无纳入研究设计用于确立脑代谢改变与认知功能障碍之间的因果关系。代谢改变可能促成认知，认知改变可能与代谢改变相关，或两者均反映独立的尿毒症或治疗相关效应。第四，跨研究异质性阻止荟萃分析。不同脑区、MRS参数、定量方法、认知成套测试及人群被研究；合并这些将不合适。第五，非透析CKD 4–5期患者尽管存在代谢异常但缺乏代谢物-认知相关性，提示脑代谢改变不能假定与认知功能障碍存在直接或统一关系。第六，个别研究内的选择标准可能引入选择偏倚并限制推广性。Vanderlinden仅纳入耐受延长MRI的透析患者，Tryc排除糖尿病患者，Fiorina仅纳入接受移植的1型糖尿病合并ESRD患者。第七，小样本量限制统计功效，尤其在成人队列中，并可能导致不稳定的关联估计。第八，因仅纳入五项研究，无法可靠评估发表偏倚，故不能排除发表偏倚的可能性。第九，本评价缺乏确立因果性或可逆性所需的前瞻性纵向及干预性数据。进一步局限为Embase不可用，可能导致遗漏潜在符合条件的研究并引入检索偏倚。为减轻这一可能性，对纳入研究进行了前向及后向引文检索。这些补充检索方法用于减轻该局限，但无法消除遗漏研究的可能性。
结论
晚期CKD及透析人群中已报告存在脑代谢异常，且常与认知功能障碍并存；然而，代谢物与认知之间的直接关联仍不一致且重复验证不足。因果关系仍未确立。证据基础过小、异质性显著、主要为横断面设计，且可能受发表偏倚影响，不足以支持强机制结论或临床转化。最强报告相关性源于单一人群且缺乏独立重复，而非透析CKD中尽管存在代谢改变但相关性为零，提示非代谢性认知驱动因素或代谢阈值。当前证据支持MRS作为研究工具以探索机制，而非作为临床筛查生物标志物。未来研究必须为纵向、充分把握度、多中心、预注册、包含严格盲法，并采用标准化认知成套测试以确立因果性及临床效用。在此之前，CKD认知中MRS测量仍属研究性质。
