整合FGF23–Klotho轴的复合风险评分用于CKD进展与心血管重构风险分层：一项横断面开发与内部验证研究

《The Egyptian Journal of Internal Medicine》：Development and validation of a composite risk score incorporating the FGF23–Klotho axis for prediction of CKD progression and cardiovascular remodelling: a cross-sectional study

　　

成纤维细胞生长因子（FGF23）和α-Klotho是磷平衡的关键调节因子，在慢性肾脏病（CKD）中逐渐失调。本研究旨在构建整合这些生物标志物与肾脏及心血管标志物的复合风险评分。160例住院CKD G2–G5期患者（每期40例）参与研究。FGF23–Klotho CKD–CV复合评分（FKCS）由以下部分组成：FGF23–Klotho轴子评分，由log FGF23、可溶性α-Klotho及FGF23:Klotho组成（0–8分）；CKD进展子评分，由估算肾小球滤过率（eGFR）、肌酐、碳酸氢盐及血红蛋白组成（0–8分）；心血管重构子评分，由复合指数颈动脉内中膜厚度（CIMT）、踝臂血压指数（ABPI）、左心室肥厚（LVH）及主动脉瓣（AV）硬化组成（0–6分）。总分范围为0–24分，分为低危（0–8分）、中危（9–16分）和高危（17–24分）。Bootstrap重采样用于内部验证。中位复合评分随CKD分期显著升高：G2：5.0，G3：10.0，G4：14.5，G5：16.0（Kruskal-Wallis p < 0.001）。Log-FGF23和FGF23:Klotho比随分期进展显著升高（均p < 0.001），但klotho无显著变化（p = 0.907），反映Klotho耗竭的早期、普遍性。CIMT与复合评分相关性最强（r = 0.648，p < 0.001），并与eGFR相关（r = ?0.824，p < 0.001）。FGF23:Klotho比与CIMT（r = 0.329，p < 0.001）及复合心血管（CV）指数（r = 0.209，p = 0.009）显著相关。鉴别晚期CKD（G4 + G5）的曲线下面积（AUC）为0.921，与单独eGFR（0.988）相比。高心血管重构负担的AUC为0.858。风险层级分布呈强分期分层：G2患者82.5%为低危，G5患者45.0%为高危。FKCS是一种经内部验证的复合评分，可捕捉CKD相关内分泌和心血管负担，提供超越eGFR的风险分层，但需要前瞻性验证和治疗评估。

研究背景与目的：慢性肾脏病（CKD）全球约1.09亿人（9.1%），是心血管疾病（CVD）发病和早死的重要原因。CKD中CVD超额风险仅部分归因于传统危险因素，非传统CKD相关改变占独立比例。FGF23–α-Klotho内分泌轴失调是关键病理机制：FGF23由骨细胞产生并促磷排泄，需α-Klotho作为共受体；CKD时肾小球滤过下降后FGF23先于甲状旁腺激素（PTH）和血磷升高，终末期肾病（ESKD）可高1000–10000倍；肾质量丢失使肾小管Klotho表达降低，FGF23与肾脏受体复合物解偶联，转向Klotho非依赖信号，激活心肌细胞成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4），触发钙调神经磷酸酶–活化T细胞核因子（NFAT）信号导致病理性左心室肥厚（LVH）；可溶性Klotho耗竭失去血管保护，促进血管钙化、内皮功能障碍和动脉僵硬，最终导致弥漫性心血管重构。现有工具中，肾衰竭风险方程（KFRE）仅含肾脏终点，未考虑心血管重构；普通人群心血管风险评分未考虑CKD特异器官损伤机制。因此研究人员开发并内部验证FGF23–Klotho CKD–CV复合评分（FKCS），整合FGF23–Klotho轴失调、CKD代谢紊乱和心血管重构负担，适用于G2–G5期，主要确定评分在CKD各期的分布及对晚期CKD和高心血管负担的区分性能。研究得出FKCS可捕捉CKD相关内分泌和心血管负担，提供超越eGFR的风险分层，但需前瞻性验证和治疗评估。

关键技术方法（不超过250字）：单中心三级护理肾脏科观察性横断面研究，纳入160例住院成人CKD G2–G5期患者（每期40例），按KDIGO 2012标准诊断；排除肾脏替代治疗（RRT）、CKD基础上急性肾损伤（AKI）、感染、恶性肿瘤和严重肝病。用CKD-EPI 2021肌酐方程计算eGFR；酶联免疫吸附试验测血清FGF23和可溶性α-Klotho；B型超声测CIMT，手持多普勒和血压计测ABPI，超声心动图定义LVH和AV硬化。构建0–24分FKCS，按三分位或阈值赋分；采用Kruskal-Wallis、卡方、Dunn、Spearman、受试者工作特征曲线（ROC）分析，Bootstrap 500次内部验证，Python 3.11分析。样本队列来源为单中心三级医院住院CKD患者。

研究结果：
基线特征（Baseline characteristics）：通过横断面描述和分期比较，160例患者平均年龄59.8±12.7岁，33.8%女性，每期40例；糖尿病66.9%，高血压65.0%，高血压患病率随分期升高；G5期更年轻；eGFR、血红蛋白、碳酸氢盐、白蛋白随分期恶化，G5期收缩压最高。
FGF23–Klotho轴随CKD分期变化（FGF23–Klotho axis across CKD stages）：通过各期血清标志物比较，FGF23随分期显著升高，Klotho无显著差异，FGF23:Klotho比显著升高；说明比值比单一标志物提供更多区分信息，并反映轴解偶联。
心血管重构标志物（Cardiovascular remodelling markers）：通过超声和多普勒测量，CIMT随分期近线性升高并与eGFR强负相关；ABPI呈非单调U型，G5期因内侧钙化致动脉非可压缩而伪升高；LVH患病率数值升高但无统计学意义；AV硬化G2–G4升高、G5降低。
复合心血管重构指数（Composite CV remodelling index）：通过标准化CIMT、倒置ABPI、LVH和AV硬化构建指数，指数随分期显著升高；FGF23:Klotho比与指数相关性最强，log-FGF23次之，可溶性Klotho不相关。
评分分布与风险分层（Score distribution and risk stratification）：通过FKCS分期比较，评分随CKD分期显著升高；G2期82.5%低危、17.5%中危、无高危；G5期无低危、55.0%中危、45.0%高危，风险分层呈强分期分层。
轴变量与心血管标志物的Spearman相关（Spearman correlations between axis variables and CV markers）：通过相关分析，log-FGF23和FGF23:Klotho比与CIMT正相关，eGFR与CIMT强负相关；可溶性Klotho及轴变量与二元LVH或AV硬化无显著相关；复合评分与CIMT相关，并与CKD分期相关。
区分性能与内部验证（Discriminative performance and internal validation）：通过ROC和Bootstrap验证，FKCS鉴别晚期CKD（G4+G5 vs G2+G3）的AUC为0.921（95% CI 0.874–0.958），eGFR单独为0.988（95% CI 0.974–0.998）；识别高心血管重构负担的AUC为0.858（95% CI 0.804–0.911）；说明FKCS对晚期CKD和高心血管负担有良好区分性能，但不替代eGFR，其附加价值在同时捕捉心血管重构负担。

讨论部分总结：研究人员指出FKCS是首个结构化临床风险评分，整合FGF23–Klotho内分泌轴、多域心血管重构与标准肾功能参数；FKCS有效区分CKD分期并识别高心血管重构负担，Bootstrap验证表现良好。FGF23从G2到G5增加与Isakova et al.的CRIC分析一致；Klotho无显著分期差异且G2期已明显降低，与Hu et al.一致；FGF23:Klotho比反映轴解偶联。CIMT随分期单调增加且与eGFR强负相关；ABPI在G5期伪升高与内侧钙化致非可压缩有关，复合CV指数通过标准化和倒置ABPI部分减轻该影响。复合评分不替代eGFR，其价值在于同时估计心血管重构负担；LVH高背景患病率造成天花板效应。局限包括横断面设计不能推断因果或预测纵向结局，单中心南亚住院人群限制泛化，160例足够内部验证但不足外部验证，三分位切点需其他队列校准，eGFR影响CKD分期和子评分导致分期判别循环性，排除门诊和RRT患者可能选择偏倚，心血管疾病谱未完全覆盖。未来需多中心前瞻纵向验证、干预试验，并考虑加入1,25(OH)₂D、完整PTH和脉搏波传导速度（PWV）等。

结论部分翻译：FGF23–Klotho CKD–CV复合评分（FKCS）在24分评分系统中整合了FGF23–Klotho内分泌轴、肾功能标志物和心血管重构标志物。在该CKD患者队列中，FKCS随CKD分期升高，并与心血管重构标志物相关。该评分对晚期CKD和高心血管负担显示出良好区分性能。这些发现支持整合FGF23–Klotho与心血管风险评分用于CKD分层的可能用途。然而，在临床使用以及作为开发针对FGF23–Klotho通路疗法的试验替代终点之前，需要在更大、独立和纵向人群中进行外部前瞻性验证和重新校准。