住院极早产儿重度支气管肺发育不良中氯胺酮输注的时间趋势及临床相关因素：15年美国多中心回顾性队列研究

《Journal of Perinatology》：Temporal trends and clinical factors associated with ketamine infusion in hospitalized infants with bronchopulmonary dysplasia

　　

目的：描述重度支气管肺发育不良（severe bronchopulmonary dysplasia, sBPD）极早产儿中氯胺酮输注（ketamine infusion）使用的时间趋势，并识别相关临床因素。
研究设计：开展一项为期15年（2010—2024）的sBPD极早产儿回顾性队列研究。时间作为分类变量按三个5年时段分析。描述氯胺酮暴露，并采用多变量logistic回归估计时间段与使用之间的关联，校正临床特征。
结果：在8888例sBPD婴儿中，112例（1.3%）接受氯胺酮输注，使用随时间增加，2020—2024年上升最陡。肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）的校正比值比（adjusted odds ratio, aOR）为5.47，95%置信区间（confidence interval, CI）1.65–18.09；II/III期坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）的aOR为2.06，95% CI 1.24–3.43；气管切开（tracheostomy）的aOR为8.32，95% CI 3.50–19.77；上述因素与使用独立相关。
结论：sBPD中氯胺酮输注不常见，但随时间增加，尤其自2020年以来。使用与更高疾病严重程度的标志物相关。

研究背景与问题：支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）仍是极早产儿发病和死亡的重要原因。重度BPD（severe BPD, sBPD）婴儿结局更差，包括住院延长、肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）、长期正压通气需求和神经发育受损。sBPD婴儿药物负担高，麻醉药、镇痛药和镇静药是仅次于利尿剂的第二常用药物类别；为在失代偿、疾病加重、PH危象或气管切开后维持呼吸稳定，常需升级多种神经镇静药。阿片类和苯二氮?类常高剂量使用且有显著风险，但替代药物证据有限。氯胺酮可作危重婴儿辅助镇静，病例报告显示常规神经镇静不足或从长期神经肌肉阻滞撤除时可作救援治疗；新生儿经验少，连续输注在麻醉外儿科镇静镇痛中的安全性和效用证据增长，但sBPD直接证据有限。氯胺酮为非选择性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体拮抗剂，高亲脂、低蛋白结合、分布广；小规模研究显示对常规药物镇静不足儿童安全有效，新数据提示可减少阿片和苯二氮?累积暴露及不良反应。氯胺酮可能对sBPD有独特优势：通过β₂-肾上腺素能刺激支气管扩张、减少迷走介导气道收缩、限制气道平滑肌反应性；保留自主呼吸、上气道张力和保护性气道反射；输注耐受良好且对肺血管阻力影响小，即使PH儿童。但sBPD证据仍匮乏；有限数据描述使用，临床经验提示可能增加。为填补空白，研究人员描述其输注趋势并检查相关临床因素。

研究开展、结论及意义：研究人员利用美国多中心行政数据开展15年回顾性队列研究，纳入22—27周孕周（gestational age, GA）的sBPD婴儿，按三个5年时段分析，描述氯胺酮暴露并以多变量logistic回归估计时间段与输注使用的关联。结论为sBPD中氯胺酮输注不常见但增加，尤其2020年后，且与PH、II/III期NEC和气管切开等更高疾病严重度标志独立相关。意义在于提示氯胺酮正用于最危重sBPD婴儿，需明确剂量、监测和多模式镇静整合，并需前瞻性研究其发育药理学、安全性、有效性和长期神经发育及肺部结局。

关键技术方法：样本来源于美国儿童医院协会儿科健康信息系统（Pediatric Health Information System, PHIS）多中心行政数据库；纳入2010—2024年PHIS新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit, NICU）收治的22—27周GA、Jensen标准2或3级sBPD婴儿，排除GA缺失或住院<7天者。时间分三个连续5年时段。氯胺酮暴露自36周校正胎龄（postmenstrual age, PMA）诊断BPD至出院或18月龄（先到者），用PHIS临床交易分类（Clinical Transaction Classification, CTC）代码识别；主要结局为连续≥2天输注，任何暴露为研究期任何处方。多变量logistic回归采用聚类稳健方差，校正人口学、BPD级别、获得性气道异常、PH、严重脑室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）、II/III期NEC、脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia, PVL）和气管切开；PH以36周PMA后肺血管扩张剂处方替代；敏感性分析限全程贡献数据中；Stata 18。

研究结果
队列与氯胺酮暴露特征：通过15年PHIS回顾性队列，共识别8888例符合条件极早产儿sBPD；814例（9.2%）在研究期任何时间接受氯胺酮，112例（1.3%）接受连续≥2天氯胺酮输注。首次任何氯胺酮暴露中位PMA为44周（IQR 40–50）；连续输注中位持续7天（IQR 3–14），首次输注中位PMA为53周（IQR 46–60）。描述性统计显示氯胺酮输注总体不常见。
时间趋势：通过按三个5年时段比较，氯胺酮输注比例在2010—2014、2015—2019和2020—2024年分别为0.71%、0.74%和1.81%；多变量校正后，2020—24 vs 2010—14的校正比值比（adjusted odds ratio, aOR）为3.39（95%置信区间（confidence interval, CI）1.30, 8.88），p<0.01；敏感性分析限全程贡献数据中结果一致，结论为使用随时间增加且2020—2024年上升最明显。
相关临床因素：通过多变量logistic回归，PH（aOR 5.47，95% CI 1.65–18.09）、II/III期坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）（aOR 2.06，95% CI 1.24–3.43）和气管切开（tracheostomy）（aOR 8.32，95% CI 3.50–19.77）与氯胺酮输注暴露独立相关，提示使用与更高疾病严重度和复杂临床病程相关。

讨论部分总结：新生儿氯胺酮文献有限，尚无BPD婴儿报告，多数为小观察或围手术期而非连续输注；既往提示其可有效镇静镇痛并保留呼吸驱动和血流动力学稳定。使用增加可能反映临床熟悉度提高及从儿科、成人危重症外推，尽管缺乏稳健新生儿证据。BPD镇静困难，因长期机械通气、高阿片和苯二氮?暴露及耐受、戒断风险，需要支持sBPD生理并减少长期神经发育危害的替代药。PH关联值得注意，因氯胺酮对肺血管阻力影响小；气管切开和NEC提示用于更重sBPD；机构熟悉度和2022年危重儿科镇静镇痛指南建议辅助镇静可能影响处方。需监测心动过速、高血压、颅内压升高；其经CYP系统代谢为去甲氯胺酮（norketamine），新生儿肝未成熟可能延长消除并致肝毒性；神经发育影响不确定，临床前有NMDA拮抗神经毒性与抗炎神经保护混合证据，并需考虑谵妄。研究强调氯胺酮是sBPD镇静新兴辅助药，主要用于更高疾病严重度和复杂病程者；使用仍不常见但增加，需明确剂量、监测和多模式镇静整合，标准化方案及短期疗效、长期神经发育评估必要。局限包括回顾性残余混杂、疾病严重度随时间增加、无法评估指征和剂量、PHIS分类不能可靠区分给药途径、行政计费可能错分、无法评估长期神经发育安全及中心实践差异。

研究结论（翻译）：sBPD极早产儿中氯胺酮输注使用正在增加，尤其近年以及疾病严重程度最高者。其作为救援或辅助镇静剂的角色不断演变，既凸显潜在效用，也凸显当前证据缺口。需要前瞻性研究以更好界定其发育药理学、安全性、有效性，以及对该脆弱人群长期神经发育和肺部结局的影响。