综述：肝细胞癌代谢重编程的整合框架：代谢-表观遗传-免疫互作与靶向治疗新策略

《Amino Acids》：The role of glucose, lipid, and amino acid metabolism in hepatocellular carcinoma

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其不断上升的发病率与全球肥胖、2型糖尿病以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的流行趋势相呼应。处于这一交汇核心的是代谢重编程，即HCC细胞将加速的有氧糖酵解（瓦博格效应）与持续的从头脂肪酸合成及重新编排的氨基酸代谢耦联起来。因此，葡萄糖、脂质和氨基酸代谢构成了一个相互关联的网络，其失调为肿瘤增殖、转移和免疫逃逸提供了能量和生物合成前体。在本综述中，我们超越了逐通路的描述方式，着重强调三个整合性视角。第一，代谢中间产物本身（乳酸、乙酰辅酶A、琥珀酰辅酶A和α-酮戊二酸）作为信号分子和表观遗传学底物发挥作用，使得代谢重编程反馈影响染色质和转录，从而稳定恶性状态。第二，一个叠加的非编码RNA和表观遗传学机器层协同调控糖酵解、脂肪生成和氨基酸代谢程序，其扰动——而非任何单一酶——决定了代谢表型。第三，这种代谢重编排是多激酶抑制剂耐药的主要驱动因素，将代谢酶定位为可操作的协同靶点。综合这些机制后，一个核心论点浮现出来：HCC的氨基酸代谢状态不仅仅是下游碳和氮的供应，更是其免疫表型的决定因素。这一观点由以下发现得以具象化：HCC的氨基酸代谢聚类中富集了PD-1?细胞，可能优先对免疫检查点阻断产生应答。我们进一步整合了肝脏谱系转录因子和CTNNB1的贡献，后者反复发生的激活突变印记了一种脂肪酸氧化依赖亚型，并结合了组学驱动的分子分型。通过综合这些机制，我们提供了一个将代谢重编程与肿瘤异质性、免疫逃逸和治疗耐药联系起来的连贯框架，并概述了以代谢为导向的HCC诊断和治疗的具体途径。