解析脂肪组织衰老与衰老相关脂质代谢功能障碍的共享遗传架构：一项多变量基因组学分析

《Biogerontology》：Dissecting the shared genetic architecture of adipose tissue aging and aging-related lipid-metabolic dysfunction: a multivariate genomic analysis

　　

摘要

脂肪组织老化日益被认为是一个涉及脂肪分布改变、异位脂质沉积和代谢功能障碍的系统性过程，但其共享的遗传架构尚未得到充分阐明。在本研究中，我们整合了七个与脂肪及代谢相关特征的全基因组关联摘要统计数据——包括内脏脂肪组织体积、腹部皮下脂肪组织体积、大腿皮下脂肪组织体积、肝脏质子密度脂肪分数、空腹胰岛素、脂联素和瘦素——构建了一个脂肪组织老化的潜在多变量遗传表型。利用基因组结构方程模型，我们推导出一个称为mvAdiposeAge的潜在表型，并进一步通过全基因组关联分析、基于FUMA的功能注释、MAGMA基因水平分析、转录组全关联分析、表达精细定位、通路和组织富集分析以及孟德尔随机化，对其遗传和生物学相关性进行了表征。基因组结构方程模型支持了连接脂肪分布、异位脂质蓄积和脂肪相关代谢特征的共享遗传维度。全基因组分析在16q12.2区域鉴定到一个显著信号，其中FTO区域的rs1421085为主要变异位点。MAGMA鉴定出49个FDR显著基因，而转录组全关联分析优先确定了11个基因，其中FOCUS精细定位突出显示了涉及FTO、RPGRIP1L和AKTIP的表达介导信号。功能富集涉及神经营养因子信号通路、突触组织、cAMP信号传导、免疫和吞噬过程、内分泌调节以及代谢途径，组织富集提示存在显著的脑区特异性信号。孟德尔随机化进一步支持了肥胖相关特征与mvAdiposeAge的正向关联以及与认知功能的负向关联。这些发现凸显了mvAdiposeAge作为一个与老化相关的潜在遗传因子，能够捕捉脂肪相关表型中的共享遗传变异，并为进一步研究其系统性生物学关联提供了框架。

图形摘要

脂肪组织老化日益被认为是一个涉及脂肪分布改变、异位脂质沉积和代谢功能障碍的系统性过程，但其共享的遗传架构尚未得到充分阐明。在本研究中，我们整合了七个与脂肪及代谢相关特征的全基因组关联摘要统计数据——包括内脏脂肪组织体积、腹部皮下脂肪组织体积、大腿皮下脂肪组织体积、肝脏质子密度脂肪分数、空腹胰岛素、脂联素和瘦素——构建了一个脂肪组织老化的潜在多变量遗传表型。利用基因组结构方程模型，我们推导出一个称为mvAdiposeAge的潜在表型，并进一步通过全基因组关联分析、基于FUMA的功能注释、MAGMA基因水平分析、转录组全关联分析、表达精细定位、通路和组织富集分析以及孟德尔随机化，对其遗传和生物学相关性进行了表征。基因组结构方程模型支持了连接脂肪分布、异位脂质蓄积和脂肪相关代谢特征的共享遗传维度。全基因组分析在16q12.2区域鉴定到一个显著信号，其中FTO区域的rs1421085为主要变异位点。MAGMA鉴定出49个FDR显著基因，而转录组全关联分析优先确定了11个基因，其中FOCUS精细定位突出显示了涉及FTO、RPGRIP1L和AKTIP的表达介导信号。功能富集涉及神经营养因子信号通路、突触组织、cAMP信号传导、免疫和吞噬过程、内分泌调节以及代谢途径，组织富集提示存在显著的脑区特异性信号。孟德尔随机化进一步支持了肥胖相关特征与mvAdiposeAge的正向关联以及与认知功能的负向关联。这些发现凸显了mvAdiposeAge作为一个与老化相关的潜在遗传因子，能够捕捉脂肪相关表型中的共享遗传变异，并为进一步研究其系统性生物学关联提供了框架。

图形摘要