肝脏特异性β-连环蛋白缺失通过增强胆汁酸解毒与LXR信号减轻石胆酸诱导的胆汁淤积性肝损伤

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Loss of β-catenin improves cholestatic injury through activation of bile acid detoxification and cholesterol metabolism

　　

摘要

原发性硬化性胆管炎（PSC）可导致有毒胆汁酸（BA）滞留，进而引起细胞死亡、炎症和纤维化。石胆酸（LCA）是一种与PSC不良临床结局相关的胆汁酸。我们假设β-连环蛋白（β-catenin）的缺失（该缺失可减轻有毒胆汁酸的蓄积）可能减少LCA诱导的胆汁淤积。肝脏特异性β-连环蛋白敲除（KO）小鼠在喂食0.6% LCA饲料7天后，与野生型同窝小鼠相比，胆栓数量更少、体积更小，肝胆损伤也有所减轻。在β-连环蛋白缺失的情况下，胆汁解毒的外源性物质代谢通路被激活，导致KO小鼠血清胆汁酸疏水性降低。此外，β-连环蛋白的缺失增加了KO小鼠中氧固醇激活的肝X受体（LXR）的活化，从而激活了控制肝细胞内胆固醇代谢和转运的下游靶点。肝细胞IL-33的表达也减少，进而减少了疾病恶化型2型固有淋巴细胞（ILC2）的募集。综上所述，在LCA诱导的胆汁淤积期间，β-连环蛋白的缺失增强了外源性物质和LXR介导的过程，如胆汁酸组成调控和胆固醇代谢，同时还改变了炎症反应。这些数据揭示了一种新发现的β-连环蛋白依赖性机制，该机制参与胆汁淤积患者的肝损伤。

图形摘要

LCA激活PXR，PXR一方面阻止HNF与Cyp7a1启动子结合，下调该基因的表达，导致胆固醇蓄积增加；另一方面与Cyp3a11和Cyp2b10启动子结合，上调这些基因的表达，从而增加胆汁酸的解毒作用。当β-连环蛋白缺失时，PXR的活化增加，同时HNF4与Cyp27a1启动子的结合也增加，导致亲水性胆汁酸的生成和氧固醇的蓄积。氧固醇随后激活LXR，LXR抑制胆固醇合成，激活肝细胞中胆固醇和氧固醇外排相关基因的表达，并抑制库普弗细胞中炎症基因的表达。

原发性硬化性胆管炎（PSC）可导致有毒胆汁酸（BA）滞留，进而引起细胞死亡、炎症和纤维化。石胆酸（LCA）是一种与PSC不良临床结局相关的胆汁酸。我们假设β-连环蛋白（β-catenin）的缺失（该缺失可减轻有毒胆汁酸的蓄积）可能减少LCA诱导的胆汁淤积。肝脏特异性β-连环蛋白敲除（KO）小鼠在喂食0.6% LCA饲料7天后，与野生型同窝小鼠相比，胆栓数量更少、体积更小，肝胆损伤也有所减轻。在β-连环蛋白缺失的情况下，胆汁解毒的外源性物质代谢通路被激活，导致KO小鼠血清胆汁酸疏水性降低。此外，β-连环蛋白的缺失增加了KO小鼠中氧固醇激活的肝X受体（LXR）的活化，从而激活了控制肝细胞内胆固醇代谢和转运的下游靶点。肝细胞IL-33的表达也减少，进而减少了疾病恶化型2型固有淋巴细胞（ILC2）的募集。综上所述，在LCA诱导的胆汁淤积期间，β-连环蛋白的缺失增强了外源性物质和LXR介导的过程，如胆汁酸组成调控和胆固醇代谢，同时还改变了炎症反应。这些数据揭示了一种新发现的β-连环蛋白依赖性机制，该机制参与胆汁淤积患者的肝损伤。

图形摘要

LCA激活PXR，PXR一方面阻止HNF与Cyp7a1启动子结合，下调该基因的表达，导致胆固醇蓄积增加；另一方面与Cyp3a11和Cyp2b10启动子结合，上调这些基因的表达，从而增加胆汁酸的解毒作用。当β-连环蛋白缺失时，PXR的活化增加，同时HNF4与Cyp27a1启动子的结合也增加，导致亲水性胆汁酸的生成和氧固醇的蓄积。氧固醇随后激活LXR，LXR抑制胆固醇合成，激活肝细胞中胆固醇和氧固醇外排相关基因的表达，并抑制库普弗细胞中炎症基因的表达。