《GeroScience》：Shared cancer resistance but divergent immune responses in two long-lived African mole-rat species: the naked mole-rat and the Damaraland mole-rat
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几种异常长寿的哺乳动物表现出对癌症的天然抵抗。最长寿的啮齿动物——裸鼹鼠（naked mole-rat, NMR；Heterocephalus glaber）以其对致癌作用的显著抵抗而闻名；然而，目前尚不清楚其他长寿非洲鼹鼠是否也具有癌症抵抗性，以及它们对化学
几种异常长寿的哺乳动物表现出对癌症的天然抵抗。最长寿的啮齿动物——裸鼹鼠（naked mole-rat, NMR；Heterocephalus glaber）以其对致癌作用的显著抵抗而闻名；然而，目前尚不清楚其他长寿非洲鼹鼠是否也具有癌症抵抗性，以及它们对化学致癌物是否表现出类似反应。在此，研究人员证实，一种与NMR亲缘关系相近的长寿物种——达马拉兰鼹鼠（Damaraland mole-rat, DMR；Fukomys damarensis），也对两种不同化学致癌物诱导的皮肤致癌作用高度抵抗。引人注目的是，DMR在超过3年的时间内未发生肿瘤。尽管共享癌症抵抗表型，这两个物种却表现出显著不同的免疫反应。接触致癌物后，DMR表现出强烈的免疫细胞浸润，而NMR仅表现出极轻微的免疫细胞浸润。在转录组水平上，这些差异更加显著。DMR上调了与T细胞介导的免疫应答（T cell-mediated immune responses）和先天免疫应答（innate immune responses）相关的基因，反映出广泛的免疫激活，同时上调了可能抑制过度炎症反应的免疫抑制分子。相比之下，NMR的转录变化有限，而是参与角化（keratinization）和p53相关应激通路，这与炎症减弱一致，并可能反映了一种独特的组织保护策略。然而，两个物种均表现出Toll样受体基因（Toll-like receptor genes）的低表达以及坏死性凋亡（necroptosis）诱导的缺失，这可能减轻促进癌症的组织炎症。总之，这些发现表明，亲缘关系相近的抗癌非洲鼹鼠物种尽管具有相似的生活史特征和共同的进化历史，却可以表现出分歧的免疫应答，凸显了长寿哺乳动物中与癌症抵抗相关的生物学通路多样性。
非洲鼹鼠科的裸鼹鼠（naked mole-rat, NMR；Heterocephalus glaber）是已知最长寿的啮齿动物，其对自发性和化学诱导性癌症具有显著抵抗能力。然而，同属该科的其他长寿物种是否也进化出类似的癌症抵抗能力，以及它们对化学致癌物的反应是否相似，此前并不明确。达马拉兰鼹鼠（Damaraland mole-rat, DMR；Fukomys damarensis）是与NMR亲缘关系较近的长寿物种，虽然其基因组中具有高分子量透明质酸、坏死性凋亡缺失和DNA修复基因上调等与癌症保护相关的分子特征，但缺乏直接的体内致癌实验证据。为此，研究人员开展了本研究，首次系统评估了DMR对化学致癌物的抵抗能力，并与NMR进行比较。
研究人员通过两种经典化学致癌模型（3-甲基胆蒽3MC皮下注射和7,12-二甲基苯并[a]蒽/12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯DMBA/TPA皮肤涂抹）在DMR、NMR和对照小鼠中进行了长期致癌观察。结果显示，DMR在超过3年的观察期内未发生任何肿瘤，表现出与NMR相似的持久抗性。然而，两种鼹鼠的免疫反应截然不同：DMR在致癌物暴露后出现强烈的免疫细胞浸润，而NMR则仅有极轻微的炎症反应。转录组分析进一步揭示了两者在免疫和应激通路上的分化：DMR同时激活了免疫效应和免疫抑制相关基因，而NMR主要激活角化和p53相关应激通路。该研究首次直接证明长寿非洲鼹鼠存在共享的癌症抵抗表型，但这种表型可由不同的免疫策略实现，这为理解哺乳动物癌症抵抗机制的进化多样性提供了新视角。
在技术方法上，研究人员使用的DMR和NMR分别饲养于熊本大学和九州大学，C57BL/6N对照小鼠购自日本SLC。关键方法包括：化学致癌物诱导的长期成瘤实验；苏木精-伊红（HE）染色和免疫组织化学染色（检测CD45、IBA1、MPO、CD3、Ki67、pH2AX和HMGB1）用于组织病理和免疫细胞评估；Picrosirius Red染色用于纤维化检测；TUNEL染色用于细胞死亡检测；蛋白质印迹用于验证抗体特异性；RNA测序（RNA-seq）结合生物信息学分析用于比较转录组差异。
**DMR对化学致癌诱导具有抗性（DMRs are resistant to chemically induced carcinogenesis）**。通过3MC和DMBA/TPA两种模型，研究人员发现所有对照小鼠均出现肿瘤或达到实验终点，而DMR在长达197周（3MC）或203–227周（DMBA/TPA）的观察中始终无肿瘤形成。组织学检查仅见轻微核异型，偶见不进展的异常增生灶。NMR的长期观察结果与之类似，表明两者共享持久的癌症抵抗能力。
**化学致癌物在DMR皮肤中诱导早期DNA损伤但不进展为肿瘤（Chemical carcinogens induce early DNA damage without subsequent tumor progression in DMR skin）**。短期处理后，DMR皮肤中磷酸化组蛋白H2A.X（pH2AX）阳性细胞数量显著增加，说明DNA损伤反应发生，但该反应并没有导致肿瘤形成。
**化学致癌物在DMR皮肤中诱导强烈的免疫细胞浸润（Chemical carcinogens induce robust immune cell infiltration in DMR skin）**。免疫组化检测显示，3MC或DMBA/TPA处理后，DMR皮肤中的CD45阳性白细胞、IBA1阳性巨噬细胞、MPO阳性中性粒细胞和CD3阳性T细胞数量均显著增加，且长期暴露后仍存在持续浸润。相比之下，NMR皮肤中免疫细胞浸润极低，提示两种鼹鼠对致癌物的免疫反应存在本质差异。
**DMR和NMR在暴露于致癌物后表现出分歧的转录组反应（DMRs and NMRs exhibit divergent transcriptional responses after exposure to carcinogens）**。RNA-seq分析表明，DMR特异性上调了T细胞功能、先天免疫信号和补体激活相关基因，同时上调了免疫抑制性分子（如Siglec家族和犬尿氨酸途径酶）；NMR则主要上调角化和p53相关应激通路。此外，两种鼹鼠均低表达Toll样受体（TLR）、干扰素和白细胞介素-1通路相关基因，并缺乏坏死性凋亡诱导。DMR与NMR共有上调差异基因仅21个，包括HAS2和若干代谢基因。
在讨论部分，研究人员指出，DMR和NMR共享癌症抵抗表型，但采取了不同的免疫策略：NMR通过抑制炎症和激活非炎症应激反应保护组织，而DMR通过免疫监视与免疫调节的平衡来抵抗癌症。这种差异可能与物种的解剖和生理特征（如有无毛发、恒温或异温）有关。该研究存在观察周期相对较短、仅针对皮肤、样本量小等局限，未来需要功能实验和单细胞多组学分析来验证相关免疫通路的因果作用。
研究结论：本研究表明，进化上相关的长寿啮齿动物尽管表现出不同的免疫反应，但都实现了癌症抵抗。在这一背景下，非洲鼹鼠为揭示自然癌症抵抗机制的多样性提供了有力的比较模型，并为理解哺乳动物中与癌症和衰老相关的保守及物种特异性通路提供了见解。
