综述：外周免疫耐受作为肿瘤免疫逃逸和治疗抵抗的驱动因素

《Clinical and Translational Oncology》：Peripheral immune tolerance as a driver of tumor immune escape and therapy resistance

　　

摘要

外周免疫耐受对于防止自身免疫疾病至关重要，而越来越多的研究表明，肿瘤会利用外周免疫耐受来驱动疾病进展、转移扩散及免疫治疗耐药。与中枢耐受消除自身反应性克隆不同，外周耐受受抗原持续性、细胞因子梯度、代谢信号及基质结构的动态调控，这种可塑性被肿瘤利用以构建多层免疫抑制生态系统。本综述整合了多组学、空间、细胞及分子层面的证据，重点参考2021至2025年的发表文献并结合经典研究，提出肿瘤诱导外周耐受（TIPT）作为免疫逃逸和治疗失败的统一框架。TIPT由肿瘤驻留的调节性T细胞、髓源性抑制细胞、调节性B细胞、M2样巨噬细胞、耐受性树突状细胞及耗竭的CD8? T细胞的协同抑制所介导，并由抑制性细胞因子网络、代谢剥夺、功能失调状态的表观遗传固化以及基质-血管排斥屏障共同维持。空间有序组织的耐受微环境区域与免疫逃逸、转移定植及检查点阻断治疗耐药相关。靶向抑制性细胞群体、代谢通路、染色质调控因子及基质屏障的策略已进入临床开发阶段，但目前仅对有限亚组人群确立临床获益，且抗TIGIT抗体在III期肺癌试验中未达主要终点。机器学习模型在预测耐受状态和指导联合方案设计方面展现出潜力，但仍需前瞻性临床验证。TIPT可能是肿瘤演化和免疫治疗反应的重要且潜在可干预的决定因素，而实现持久的癌症控制可能需要采用联合策略来瓦解这一耐受生态系统。