《Current Oncology Reports》：NRAS Mutations in Different Melanoma Histotypes: Molecular and Clinical Implications
综述目的：黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤恶性肿瘤，全球发病率和死亡率持续上升。在其关键遗传改变中，NRAS突变约占黑色素瘤的15–25%，界定出一个与侵袭性肿瘤行为及不良预后相关的独特分子亚群。与BRAF突变不同，NRAS改变在很大程度上仍缺乏直接可成药靶点，构成显著治疗挑战。本综述考察NRAS突变在黑色素瘤中的组织学类型特异性分布，并讨论其分子和临床意义。近期发现：多数NRAS突变涉及第61位密码子（codon 61），导致丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）信号通路组成性激活，从而促进肿瘤发生和疾病进展。尽管NRAS突变型黑色素瘤与免疫抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）相关，但其亦表现出高免疫原性，提示对免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）具有潜在敏感性。为进一步刻画NRAS突变型黑色素瘤的分子图景，研究人员分析了来自癌症体细胞突变目录（Catalogue of Somatic Mutations in Cancer, COSMIC）的数据，为NRAS改变在不同黑色素瘤组织学类型中的患病率、分布、共突变模式及功能后果提供见解。总结：NRAS突变是黑色素瘤进展的主要驱动因素，并界定出生物学和临床上独特的疾病亚群。尽管免疫治疗反应令人鼓舞，临床结局仍不理想，凸显对新型治疗策略的需求。更深入理解NRAS驱动的肿瘤发生、组织学类型特异性突变模式及其对治疗反应的影响，对于推进精准医学和改善黑色素瘤患者结局至关重要。
**Introduction**：恶性黑色素瘤（malignant melanoma, MM）起源于黑素细胞，是致死性较高的恶性肿瘤之一。2022年全球报告超过330,000例新发病例和约59,000例死亡，高紫外线暴露地区白种人群负担尤为突出。过去二十年分子研究显著提升了对黑色素瘤遗传与分子特征的认识。MAPK通路失调是该恶性肿瘤的标志，该通路是细胞增殖、分化和生存的关键调节者。黑色素瘤具有较高的基因突变负荷；BRAF、NRAS和NF1突变是最常见遗传改变，持续激活MAPK通路。BRAF V600突变存在于40–50%的黑色素瘤中，推动了BRAF和MEK抑制剂及靶向PD-1/PD-L1、CTLA-4的免疫治疗发展。然而，转移性黑色素瘤的瘤间和瘤内异质性影响治疗反应和耐药机制。下一代测序（next-generation sequencing, NGS）进一步揭示BRAF、NRAS、TP53、CDKN2A、PTEN、MAP2K1-2、KIT和NF1等基因突变，以及CCND1扩增和CDKN2A缺失等复发性拷贝数变异（copy number variations, CNVs），显示遗传和表观遗传改变的复杂交互。
**Oncogenic Role of NRAS in Melanoma**：NRAS突变虽较BRAF突变少见，但临床意义显著，估计每年影响约75,000例黑色素瘤患者，覆盖16–25%的病例。NRAS突变型黑色素瘤的无进展生存期（progression-free survival, PFS）通常短于BRAF突变型。与常见于良性痣的BRAF突变不同，NRAS突变在良性病变中少见（先天性痣除外），更常见于老年患者。BRAF突变多见于间歇性阳光暴露部位黑色素瘤，而NRAS突变可见于慢性阳光损伤（chronic sun damage, CSD）和非CSD黑色素瘤，并偏好发生于上肢。NRAS突变型黑色素瘤与内脏器官和中枢神经系统（central nervous system, CNS）转移风险增加相关，较NRAS野生型（wild-type, WT）病例临床结局更具侵袭性。其对免疫治疗的反应仍有争议，部分研究提示NRAS突变可能改善高剂量白细胞介素-2及靶向PD-1或CTLA-4的ICIs治疗结局，但其他研究结果不一致，且缺乏前瞻性研究确证。靶向MAPK通路、CDK4/6抑制剂或免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）治疗后，常出现固有和获得性耐药，妨碍疾病管理。
**NRAS Mutations Spectrum and Clinical Relevance**：NRAS与HRAS、KRAS同属RAS癌基因家族。NRAS是黑色素瘤中首个被鉴定的癌基因，也是该恶性肿瘤中仅次于BRAF的第二常见突变基因，突变患病率约20–30%。1984年研究在30个黑色素瘤细胞系中的4个检测到NRAS激活突变，确立其关键癌基因作用。相比之下，KRAS和HRAS突变在黑色素瘤中极罕见，分别约2%和1%。RAS家族基因编码小GTP酶，调控增殖、生存、分化、代谢和迁移等关键细胞功能。RAS蛋白活性由其非活性GDP结合状态与活性GTP结合状态之间的循环紧密调控，该循环失调支持RAS蛋白的致癌潜能。所有RAS亚型共享高度保守的核心结构，主要负责核苷酸结合、GTP酶活性及与下游效应器相互作用；G结构域（残基1–166）的保守性赋予亚型间一定功能冗余，而C端高变区（hypervariable regions, HVRs）的细微差异决定亚型特异性信号和亚细胞定位。NRAS基因位于1号染色体；NRAS蛋白结构域包括P-loop（残基10–17，参与GTP或GDP结合时的磷酸结合）、Switch I（残基30–40）和Switch II（残基59–76，参与效应器结合和核苷酸交换）以及通过法尼基化等翻译后修饰调控亚细胞定位的C端HVR。
**Oncogenic and Functional Impact Mutations in NRAS**：RAS基因致癌突变主要发生于第12、13或61位密码子，这些位点对GTP酶活性和核苷酸结合至关重要。突变导致结构改变，损害GTP水解，使NRAS锁定于组成性活性GTP结合状态。其功能后果具有背景依赖性，但通常导致MAPK和PI3K-AKT等下游信号通路持续激活。第12和13位密码子（P-loop）突变破坏GTP酶激活蛋白（GTPase-activating proteins, GAPs）与NRAS的相互作用，损害催化性GTP水解。第61位密码子（Switch II）突变约占NRAS突变的80%，直接稳定活性GTP结合构象并进一步抑制GTP水解。多数致癌NRAS突变发生于第61位密码子，Q61K和Q61R最常见，与侵袭性肿瘤行为和增强的增殖潜能密切相关。这些突变显著损害NRAS内在GTP酶活性，阻止其在活性和非活性状态间正常循环，使NRAS对GAPs负调控产生抵抗，导致持续和组成性信号。该失调引起MAPK通路过度激活，并激活PI3K-AKT和RAL-GDS等平行通路，促成治疗耐药和肿瘤进展。第12和13位密码子突变较少见，但同样通过将NRAS锁定于活性GTP结合状态参与黑色素瘤发生和疾病进展，经MAPK/ERK和PI3K/AKT等关键通路促进不受控增殖、生存和转移，并损害生理性失活机制、放大下游信号输出。
**MAPK Pathway Activation in NRAS-Mutant Melanomas**：在NRAS突变型黑色素瘤中，MAPK信号通路主要通过RAS效应器CRAF而非BRAF运作，而BRAF是BRAF突变型黑色素瘤的主要效应器。这一差异凸显NRAS驱动黑色素瘤的独特分子机制。MAPK/ERK信号组成性激活促成更具侵袭性的疾病表型，患者总生存期（overall survival, OS）较BRAF突变型或三野生型（NRAS、BRAF和NF1均为野生型）黑色素瘤患者更差。
**Implications for Oncogenesis**：NRAS驱动癌症（包括黑色素瘤）具有独特生物学行为，表现为更高转移潜能、抗凋亡和对多样微环境的适应。与常见于良性痣的BRAF突变不同，NRAS突变在良性病变中较少见，并与恶性转化特别是老年个体密切相关。尽管对NRAS结构和功能动态认识显著进步，其独特生化特性（如缺乏深大可成药口袋）使直接靶向面临挑战。此外，NRAS依赖蛋白-蛋白相互作用发挥致癌活性，进一步增加有效小分子抑制剂开发难度。治疗策略因此 increasingly 转向靶向下游效应器或利用致癌NRAS信号诱导的合成致死相互作用，但这些策略在黑色素瘤背景下仍处早期开发阶段。
**MEK Inhibitors in NRAS-Mutant Melanoma**：MEK抑制剂（MEK inhibitors, MEKi）靶向RAS/RAF/MEK/ERK信号级联，抑制细胞增殖并诱导凋亡。相关临床试验为MEK抑制剂治疗潜力提供了重要见解。NRAS突变型黑色素瘤管理的关键进展是tunlametinib（HL-085）的开发，这是一种下一代高选择性MEK1/2抑制剂。2024年，该药获中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）条件批准，成为全球首个且唯一获批专门用于晚期NRAS突变型黑色素瘤患者的MEK抑制剂。该决定得到关键II期临床研究支持，研究纳入既往系统治疗后进展或不耐受的NRAS Q61突变晚期黑色素瘤患者；早期I期试验确定II期推荐剂量并确认可接受安全性，剂量限制毒性符合MEK抑制剂典型表现。在II期试验中，tunlametinib显示临床意义疗效：中位PFS 4.2个月（95% CI：2.8–5.6），中位OS 13.7个月（95% CI：10.8–17.2），客观缓解率（objective response rate, ORR）35.8%，疾病控制率（disease control rate, DCR）71.4%。这些结局超过NEMO试验中binimetinib的结果。III期NEMO研究比较binimetinib与达卡巴嗪治疗NRAS突变转移性黑色素瘤，显示PFS显著增加：中位PFS 2.8个月对1.5个月（HR 0.62，p = 0.0003），但未显示显著OS获益，监管机构因此未批准。迄今西方国家尚无MEK抑制剂获批用于NRAS突变型黑色素瘤。tunlametinib优化的药代动力学特征（包括改善的口服生物利用度、延长半衰期及潜在增强的血脑屏障穿透）可能为更广泛使用提供途径；西方监管批准可能需更大规模、多族群队列的验证性III期数据。鉴于NRAS突变型黑色素瘤CNS转移发生率高，此点可能具有临床相关性。然而tunlametinib单药获益仍中等（中位PFS 4.2个月），提示需要联合策略。未来研究应探索tunlametinib与ICIs、CDK4/6抑制剂或PI3K-AKT抑制剂在CDKN2A或PTEN缺失肿瘤中的联合。tunlametinib在中国临床实践中的引入确认MEK抑制为可行治疗途径，并为更有效联合方案奠定基础。西方试验证据强化该需求：其他MEK抑制剂如pimasertib单药活性有限且无OS获益；真实世界分析显示ICI失败后MEKi治疗结果中等，ORR 18.2%、中位PFS 2.8个月、OS 7.1个月。pan-RAF抑制剂naporafenib（LXH254）联合抗PD-1抗体spartalizumab等创新联合策略显示早期 promising 活性，但仍处于研究阶段。
**Optimizing Treatment Sequencing for NRAS-Mutant Melanoma**：优化治疗序贯可能改善NRAS突变型黑色素瘤结局。已完成临床试验证据提示，MEK抑制剂有效靶向过度激活的MAPK通路，而ipilimumab（抗CTLA-4）和nivolumab（抗PD-1）双免疫检查点阻断通过互补机制增强抗肿瘤免疫。NRAS突变型黑色素瘤因高肿瘤突变负荷和共享新抗原而具有强免疫原性潜能，为整合这些方法提供依据。然而，免疫抑制性TME和低肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）水平凸显优化药物序贯以最大化疗效的重要性。合理方法可能包括初始靶向治疗以实现快速肿瘤缩小，随后联合免疫治疗以维持长期免疫控制。MAPK抑制已显示可增强T细胞浸润和活性，改善免疫治疗反应。优化该治疗序贯可能改善转移性NRAS突变型黑色素瘤患者生存。
**Histotype-Specific Patterns of NRAS Mutations in Melanoma**：黑色素瘤中NRAS突变呈现受组织学亚型、阳光暴露和人群 ancestry 影响的复杂模式。按WHO 2018黑色素瘤分类，NRAS突变最初被认为主要与高累积CSD黑色素瘤相关。然而，来自大规模基因组研究尤其亚洲人群的新证据提示更细致的图景。Bai等分析中国队列2,793例黑色素瘤患者，报告NRAS突变频率在亚型间相近：肢端9.0%、黏膜13.0%、皮肤10.8%。这些发现挑战非CSD黑色素瘤（包括肢端和黏膜亚型）主要为NRAS野生型的假设。人群 ancestry 可能解释观察差异。肢端（42–65%）和黏膜（20–30%）黑色素瘤是东方国家主要亚型，而在白种人群中罕见，分别仅占所有黑色素瘤的4–6%（肢端）和<1%（黏膜）。这些亚型分子图景可能在不同祖先群体间存在有意义差异，反映不同病因途径和紫外线暴露模式；突变检测方法的技术差异也可能导致报告频率差异。这些发现强调人群特异性基因组分析的重要性。NRAS突变检测应在所有黑色素瘤亚型中系统评估，而非受组织学分类限制。Gutiérrez-Casta?eda等纳入17项研究3,904例患者的meta分析报告总体NRAS突变频率16.4%（641例）。NRAS突变尤其与结节性黑色素瘤、肢体部位和溃疡性肿瘤相关；从地理看，瑞典、美国、意大利和西班牙人群患病率较高。有趣的是，该研究未发现NRAS突变与转移或慢性阳光暴露显著相关，这与BRAF突变和间歇性阳光暴露黑色素瘤的明确联系形成对比。
**Independent Analysis with COSMIC database**：作为本叙述性综述的组成部分，为进一步刻画NRAS突变型MM在不同组织学类型中的分子图景，研究人员对COSMIC数据库数据进行了独立分析。数据集包括2,178例具有明确组织学类型的黑色素瘤患者，NRAS突变频率为24.1%（525例），略高于既往报告。查询和过滤策略预先设定：选择皮肤为主要组织，包括所有可及亚组织，并按浅表扩散型（superficial spreading melanoma, SSM）、结节型/垂直生长型（nodular/vertical growth, NM）、肢端雀斑样（acral lentiginous melanoma, ALM）、促结缔组织增生型（desmoplastic melanoma, DM）、Spitz样（spitzoid melanoma, SM）、恶性雀斑样（lentigo maligna melanoma, LMM）、上皮样（epithelioid melanoma, EM）、蓝痣（blue nevus melanoma, BNM）、无色素性（amelanotic melanoma, AM）、痣样（nevoid melanoma, NEM）和黏膜雀斑样（mucosal lentiginous melanoma, MLM）进行分类。2,178例患者中，SSM、NM和ALM最常见，分别占37.6%、34.2%和15.5%，其他组织学类型比例可忽略。525例NRAS突变患者中，NM为最大组织学亚组（39.8%），其次为SSM（33.7%）和ALM（16.6%）。按各组织学类型总病例数归一化，NM的NRAS突变患病率最高（28.1%），其次为ALM（25.8%）和SSM（21.6%）；较少见组织学类型合并组（“Others”）患病率较低，为18.6%。卡方检验显示黑色素瘤组织学类型与NRAS突变状态显著相关（χ
2 = 14.28，df = 3，p = 0.0025），提示NRAS突变频率在组织学亚型间存在显著差异。标准化残差显示NM的NRAS突变病例显著过代表（SR = +3.13），SSM（SR = ?2.09）和较少见组织学类型组（SR = ?2.29）显著低代表；ALM未显著偏离预期频率（SR = +0.80）。525例NRAS突变患者中共鉴定543个NRAS突变，部分患者携带一个以上NRAS改变。最常见突变为Q61（81.4%），G12-13占14.4%，其他密码子占4.4%。NM中NRAS突变富集与其侵袭性临床表型一致，表现为快速垂直生长、早期转移和不良预后；SSM中低代表与BRAF突变在该亚型占优势一致；ALM异质性模式强调需超越单基因检测进行综合基因组分析。这些发现可能具有潜在临床意义，但应视为假设生成性。组织学亚型可能有助于分子检测策略和治疗决策，治疗算法可能需要组织学类型特异性分层，尤其MEK抑制剂治疗选择；风险分层和监测方案也可能受益于整合组织学亚型和突变状态。总之，组织学分类提供关于NRAS突变可能性的有价值信息，有助于更高效分子检测策略和个体化治疗。独立、临床注释队列的前瞻性验证对确定组织学亚型和NRAS突变状态是否提供互补预后分层、疾病监测和治疗选择信息至关重要。
**Coexistence of Mutations in NRAS and Other Genes**：对COSMIC数据库2,178例黑色素瘤分析显示，525例NRAS突变患者中28例存在双NRAS突变，提示瘤内异质性及不同亚克隆群体。共突变包括BRAF（约5.9%）、CDKN2A（5.7%）、TP53（2.5%）、RAC1（2.1%）、NF1（1.9%）以及PTEN与KIT（1.7%）。较少见改变涉及IDH1、CTNNB1、TERT、JAK1/2/3、GNAQ/GNA11、PIK3CA和MITF。共突变分布在不同组织学类型间存在差异。
**Functional Implications of Co-Mutations in NRAS-Mutant Melanoma**：NRAS突变与其他癌症相关基因改变共存界定分子上不同的黑色素瘤亚型，各具独特治疗脆弱性和临床结局。共突变可为治疗选择、耐药预测和预后提供可操作信息。NRAS-BRAF共突变虽通常被认为互斥，但可能反映瘤内异质性及空间上不同的克隆群体，可能需要联合MAPK通路抑制，但临床数据仍有限。NRAS-CDKN2A共突变同时导致NRAS激活和CDKN2A缺失（编码p16
INK4a和p14
ARF），产生高度侵袭性表型：NRAS激活驱动RAS-MAPK介导增殖，CDKN2A缺失同时损害p16
INK4a介导的细胞周期控制和p14
ARF依赖的p53肿瘤抑制，协同加速增殖、增强抗凋亡并促进早期转移。该模式促进CDK4/6与MEK联合抑制的临床研究，受影响患者较单突变病例复发时间更短、OS更低。NRAS-TP53共突变影响两个互补通路：NRAS激活驱动MAPK增殖级联，TP53缺失促进基因组不稳定和凋亡受损，其组合可能协同增强肿瘤侵袭性和疾病进展。NRAS与PTEN、RAC1、NF1、CTNNB1和JAK1/2/3共存导致增殖、迁移和免疫调节通路同时破坏，通过双重MAPK/PI3K激活、增强侵袭、异常转录重编程和干扰素反应受损强化NRAS驱动致癌信号，导致更具侵袭性的疾病和可变治疗脆弱性。
**Limitations of the COSMIC Database**：解释本研究结果时需考虑COSMIC数据库的若干局限。主要挑战在于COSMIC纳入数据来源的高度异质性，包括已发表文献、全基因组筛选和大规模联盟，可能引入对研究充分或临床注释病例的报告偏倚；组织学分类的准确性和一致性最终取决于原始数据的质量和完整性。此外，COSMIC常缺乏详细临床注释，包括疾病分期、治疗史和患者结局，限制将突变谱与临床变量直接关联。最后，作为回顾性聚合数据库，COSMIC不允许独立验证个体数据质量或最终解决重叠研究导致的潜在重复条目。尽管如此，这些局限并不削弱本分析价值，而是界定其结果的适当解释背景。尽管底层数据集存在固有异质性，COSMIC的大样本量使研究人员能够在共同分析框架内考察多个黑色素瘤组织学类型的NRAS突变模式，提供通常单中心或较小临床队列难以实现的更广泛视角。识别NRAS突变频率的显著组织学类型特异性差异，以及复发性NRAS突变热点和共突变模式特征，提供支持NRAS改变在黑色素瘤亚型间非均匀分布的相关证据。这些发现因此为生成生物学和临床上可检验的假设及指导未来基于前瞻性收集、临床注释队列的研究提供有用探索性框架。总之，本分析不应视为前瞻性临床验证的替代，而应视为补充性数据驱动方法，有助于更全面理解NRAS突变型黑色素瘤的分子异质性。
**Target and Immunotherapy in NRAS-Mutant Melanoma**：ICIs通过阻断限制T细胞激活的抑制性通路，增强免疫反应，已改变晚期黑色素瘤治疗格局。然而癌细胞可利用这些检查点逃避免疫监视，使其抑制成为有前景的免疫治疗策略。靶向程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）、其配体（programmed death-ligand 1, PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）的单克隆抗体显示稳健激活适应性免疫系统，恢复宿主免疫防御对肿瘤的识别和破坏。尽管有这些进展，NRAS突变型黑色素瘤在ICI治疗反应性方面呈现独特挑战。NRAS突变对ICI治疗患者结局的影响仍有争议。部分研究发现NRAS突变患者中位生存短于无NRAS突变者；NRAS突变型黑色素瘤与免疫抑制性TME及固有耐药机制激活相关，导致较差临床结局。一项912例患者研究显示NRAS突变型黑色素瘤与显著较低TILs相关，诱导更免疫抑制性TME，可能限制免疫系统识别和清除肿瘤细胞；TILs减少可能进一步促进免疫逃逸机制并降低靶向NRAS突变型黑色素瘤的免疫治疗有效性。其他研究报道NRAS突变型黑色素瘤对抗PD-1单药反应降低。Zhou等分析四项晚期黑色素瘤临床试验，观察到NRAS突变患者较NRAS野生型个体反应率显著更低、PFS更短、OS更低，尤其在非皮肤黑色素瘤亚型。van Not等分析2,528例晚期黑色素瘤患者队列（1,764例接受抗PD-1治疗，759例接受ipilimumab-nivolumab），显示NRAS突变个体反应较差，PFS和OS显著差于接受靶向治疗的BRAF突变型黑色素瘤。为支持NRAS突变状态对ICI方案反应性缺乏明确性，其他作者指出NRAS突变型和NRAS野生型黑色素瘤接受ICI治疗的患者PFS和OS相当，甚至部分报告NRAS突变型患者反应更好；后一报告中NRAS突变型黑色素瘤在ICI给药前PD-L1表达率高于野生型。总体而言，部分NRAS突变型黑色素瘤患者对ICIs有反应。Johnson等报告28%的NRAS突变型黑色素瘤患者一线免疫治疗（尤其抗PD-1/PD-L1药物）达到完全或部分缓解，可能由于这些肿瘤PD-L1表达较高。Jaeger等近期meta分析进一步支持NRAS突变型黑色素瘤较NRAS野生型病例更可能对ICIs有反应。NRAS突变型黑色素瘤的免疫原性与其突变负荷和共享新抗原相关。NRAS突变尤其Q61热点变异可产生能引发免疫反应的新抗原。Etxeberria等鉴定出源自HLA-A*01:01和RAS.Q61K的高度免疫原性新抗原，与约3%黑色素瘤患者相关，并通过特异性TIL反应显示天然免疫原性。新辅助免疫治疗等新兴策略可能为NRAS突变型黑色素瘤患者提供额外获益。Ebert等证明MEK抑制剂抑制MAPK通路与PD-L1阻断联合时可增强T细胞介导的抗肿瘤反应；MEK抑制保留CD8
+ T细胞浸润和功能，导致持久肿瘤消退。此外，高灵敏度循环肿瘤DNA检测和精细病理分析可能通过识别反应预测生物标志物优化免疫治疗策略。这些发现证明靶向共享新抗原的T细胞免疫治疗潜力。总体而言，尽管大型多中心队列数据主要为回顾性，NRAS突变发生倾向于与较差生存相关；在唯一大型近期前瞻性研究中，NRAS突变状态对接受抗PD-1为基础ICI治疗患者的PFS和OS无影响，且NRAS野生型和NRAS突变型黑色素瘤患者反应率相似，肿瘤PD-L1表达与NRAS突变状态不相关。
**Conclusions**：本综述剖析NRAS突变在黑色素瘤中的关键作用，强调其独特分子特征、组织学类型特异性分布和临床意义。NRAS突变主要发生于第61位密码子，通过组成性激活MAPK和PI3K-AKT等关键信号通路驱动侵袭性肿瘤行为。这些突变在结节性黑色素瘤和高累积阳光损伤相关黑色素瘤中尤为常见，但也见于多种组织学亚型，挑战传统分类。临床上，NRAS突变型黑色素瘤因缺乏直接抑制剂、下游通路靶向治疗疗效有限及免疫抑制性TME而构成显著治疗挑战。然而NRAS突变型肿瘤的固有免疫原性为免疫治疗提供令人鼓舞的前景，部分患者从ICIs获益。但临床结局仍不理想，强调更好理解调控NRAS驱动肿瘤发生和耐药的分子通路的重要性。对COSMIC数据的分析通过揭示NRAS突变患病率显著组织学类型特异性变异补充现有文献。鉴于COSMIC数据集的回顾性和异质性及临床注释局限，这些发现应视为探索性和假设生成性，而非立即改变临床实践的证据。然而观察到的NRAS改变组织学类型特异性分布为研究组织学和分子特征是否可为未来风险分层和治疗研究提供互补信息提供有用框架。在特征明确、临床注释队列中的前瞻性验证对确定这些关联的临床相关性至关重要。未来应聚焦开发靶向NRAS突变型黑色素瘤的创新策略，包括靶向代偿性通路依赖或调节TME的联合治疗。合成致死等新兴概念（致癌NRAS在代偿性生存通路中创造可利用脆弱性）提供有前景框架，值得在黑色素瘤特异性模型中系统研究。精准医学进展及整合基因组和转录组分析有望改变NRAS突变型黑色素瘤管理。解决当前对NRAS驱动肿瘤发生和耐药机制理解的空白，对改善这一具有挑战性的黑色素瘤患者亚群结局至关重要。
