肠道生态系统功能与骨骼健康：从微生物组成到宿主-微生物互作的范式转变

《Current Osteoporosis Reports》：Rethinking the Gut-Bone Axis: Diet, the Gut Ecosystem, and Skeletal Health

　　

摘要专业翻译 摘要 综述目的：肠道-骨骼研究领域已超越其最初对肠道微生物群的关注，扩展至涵盖微生物代谢、上皮屏障完整性、免疫与内分泌信号传导以及宿主-微生物相互作用。本综述采用功能性肠道生态系统框架整合上述机制，并探讨饮食及其他暴露因素如何影响骨骼健康。 近期发现：在不同人群及实验模型中，尚未出现一致的骨质疏松症微生物特征。相反，近期研究表明，骨骼反应与肠道生态系统的功能性输出相关，包括营养素生物利用度、微生物共代谢产物、屏障完整性及宿主感知。肠道来源的信号可能直接作用于骨骼，或经宿主进一步加工处理。多种干预措施，包括全食物、益生菌、后生元及靶向治疗，均可汇聚于上述功能。 总结：骨骼所响应的，是肠道生态系统所产生的整合性生物学信号，而非单纯的微生物组成。界定这些功能及个体应答表型，可能为维护骨骼健康提供新策略。

论文主体内容专业总结

肠道生态系统作为功能性界面

肠道构成了肠腔外部环境与宿主内环境之间的关键界面。进入肠腔的食物和膳食底物暴露于消化酶、胆汁酸、转运系统、上皮细胞、免疫细胞、肠内分泌信号及代谢多样的微生物群落之中。部分化合物被直接吸收，但更多化合物经历宿主-微生物共代谢过程，即微生物和宿主酶促过程依序转化膳食底物，随后进入循环。骨骼所受到的生物学暴露不仅反映摄入了什么，还反映肠道生态系统如何处理所摄入的物质。宿主遗传学、肠道转运时间、胆汁酸组成及基线生态系统组成均会导致微生物代谢及对饮食或益生菌干预反应性的差异。例如，胆汁酸结合过程的遗传学破坏可同时改变营养处理、微生物群落发育、肠道代谢组及全身生理，证明宿主与微生物代谢作为一个互联系统运行。

饮食和其他个体暴露塑造肠道生态系统功能

饮食是塑造肠道生态系统的主要可调节暴露因素，因为它决定了进入肠道的底物。然而，膳食摄入不应等同于生物学暴露。营养素生物利用度取决于食物基质、消化、微生物转化、上皮转运、宿主代谢及组织利用。全食物还提供纤维、可发酵碳水化合物、多酚、脂质、维生素、矿物质及其他生物活性化合物，其物理基质影响消化、吸收和微生物转化。可发酵纤维支持短链脂肪酸（SCFAs）的产生；膳食蛋白质为吲哚类、多胺类、咪唑丙酸酯及其他氨基酸来源代谢物提供底物；膳食脂肪改变胆汁酸池和微生物生态；多酚被转化为可能与其母体化合物显著不同的代谢物。饮食同时修饰肠道环境的多个方面，如黏液产生、上皮更新、肠腔pH、肠道转运、屏障完整性及免疫状态。饮食暴露还具有时间维度：长期在正常休息期进行限时进食导致雄性小鼠肠道菌群失调和骨丢失，并伴随粪便丙酸减少及肠道菌群依赖性Th17信号增强。此外，饮食并非孤立作用——衰老、药物、体力活动、肥胖、慢性疾病和遗传同样塑造肠道生态系统功能。机械负荷与肠道生态系统的相互作用可影响骨骼适应，微生物精氨酸代谢被确定为增强骨细胞对负荷反应的一种机制。

连接肠道生态系统与骨骼的功能通路

营养素生物利用度：超越吸收：肠道对骨骼健康最明确的贡献是骨骼维持所需营养素的消化和吸收。营养素生物利用度反映食物基质分解、消化、微生物转化、上皮转运和宿主代谢的整合过程。胆汁酸促进膳食脂肪消化中的胶束形成，对脂溶性维生素（包括维生素D和K）的吸收至关重要，同时作为信号分子和肠道环境的生态决定因素发挥作用。

微生物代谢将饮食转化为生物学信号：宿主-微生物共代谢是肠道生态系统的定义性功能。通过发酵及其他代谢过程，肠道产生短链脂肪酸、次级胆汁酸、吲哚类、多胺类、维生素及多种其他生物活性产物。短链脂肪酸可直接抑制破骨细胞活性，并通过调节性T细胞依赖性WNT10B信号促进骨形成。微生物色氨酸来源的吲哚类支持上皮完整性并可影响成骨细胞和破骨细胞生物学，而组氨酸来源的咪唑丙酸酯通过p38γ-AMPK信号抑制成骨细胞分化并促进骨髓脂肪生成。整合的人类多组学和实验研究进一步将丁酸和戊酸等代谢物与骨骼表型联系起来。微生物代谢物并非固有有益；骨骼效应取决于所产生产物的类型、数量和平衡。此外，肠道细菌释放的细胞外囊泡可到达骨骼，为微生物群影响成骨细胞和破骨细胞活性提供了另一途径。

屏障完整性维持宿主-微生物界面：肠道屏障由上皮细胞、紧密连接、黏液、抗菌产物和常驻免疫细胞组成。当屏障完整性被破坏时，内毒素和其他微生物信号的暴露增加，可放大全身炎症和破骨细胞生成通路。雌激素缺乏增加肠道通透性，改变上皮和免疫信号，并促进菌群依赖性炎症反应。近期纵向人类数据显示，在964名跨越绝经期的女性中，肠上皮损伤标志物脂肪酸结合蛋白2（FABP2）在最终月经期前约2.5年开始升高，随后微生物产物相关免疫激活标志物可溶性CD14（sCD14）升高。保留或恢复上皮完整性的干预措施可在多种实验模型中减少炎症反应并改善骨骼结局。糖皮质激素诱导的骨丢失是菌群依赖性的，并与肠道通透性增加相关，而耗竭肠道菌群、恢复屏障功能或使用罗伊氏乳杆菌6475治疗可预防骨丢失。

宿主感知将微生物信号整合为骨骼生理：微生物代谢决定产生哪些生物学信号，但个体如何感知这些信号最终决定其是否以及如何转化为骨骼反应。G蛋白偶联受体（GPCRs）、芳香烃受体（AhR）、胆汁酸受体如Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）和法尼醇X受体（FXR），以及模式识别受体如脂多糖结合蛋白（LBP）-分化簇14（CD14）-Toll样受体4（TLR4）复合物，是将肠道化学转化为骨重塑变化的主要系统。HDCA-TGR5通路提供了明确例证：年轻供体粪菌移植增加猪去氧胆酸（HDCA）可用性并通过抑制破骨细胞生成保持骨量，而TGR5缺陷小鼠中这些保护效应显著减弱。微生物吲哚代谢物通过激活上皮AhR信号改善肠道屏障完整性并预防卵巢切除诱导的骨丢失，肠道AhR缺失基本消除这些保护效应。屏障功能障碍增加全身LPS暴露，通过LBP-CD14-TLR4复合物的识别激活炎症通路，增强破骨细胞信号。短链脂肪酸促进调节性T细胞扩增，而性类固醇缺乏增强菌群依赖性炎症细胞因子和骨丢失。肠道生态系统还调节循环胰岛素样生长因子1（IGF-1），肠内分泌激素如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素样肽1（GLP-1）和胰高血糖素样肽2（GLP-2）将营养摄入转化为影响餐后骨重塑的快速全身信号。

调节肠道生态系统功能以支持骨骼健康

多种治疗策略旨在修饰肠道环境，包括益生菌、益生元、后生元、全食物、工程微生物和受体靶向治疗。益生菌的临床前证据强有力：22项卵巢切除啮齿动物研究的荟萃分析显示骨密度和骨小梁体积显著改善。12项涉及1183名绝经后女性的随机试验荟萃分析报告腰椎和髋部骨密度改善，尤其在骨量减少女性中。然而，个体临床试验仍不一致：一项114名早期绝经后女性的12个月随机试验中，乳杆菌制剂未减缓骨丢失。全食物干预代表更广泛的生态系统策略：西梅在雌激素缺乏、糖皮质激素暴露和废用等多种模型中报告骨骼保护作用。绝经后女性每日50克西梅持续12个月保持全髋骨密度，应答者表现出更高的毛螺菌科（Lachnospiraceae）丰度。黑加仑补充6个月减弱围绝经期和早期绝经后女性全身骨丢失，并改变特定肠道菌群分类群。该领域正从广泛调节微生物群落转向直接恢复特定肠道生态系统功能的疗法，包括后生元、定义明确的微生物代谢物、工程微生物（如色氨酸产生菌），以及靶向HDCA-TGR5通路、细菌细胞外囊泡和结肠靶向水凝胶或纳米颗粒系统。

未来方向与展望

关键转化挑战在于缺乏可重复的骨骼健康微生物分类学特征。未来研究应超越单纯测序，整合代谢组学、转录组学、稳定同位素示踪、屏障测量、免疫表型分型和骨骼结局。功能生物标志物可能更具可重复性和信息量。基于功能群的分析方法将表现出一致共丰度模式并可能贡献于共享生态功能的微生物分组，降低微生物组数据的维度和稀疏性。建立因果关系也是挑战，因为大多数干预同时影响多个生态系统功能。确定肠道来源信号是直接作用于骨骼组织还是先经肝脏、肾脏、脑、肌肉和免疫系统等其他器官处理，是重要下一步。未来研究还应超越骨量本身，考察肌肉质量、肌肉功能、跌倒及最终骨折风险。个体变异性应被视为揭示机制的机会：理解为何个体反应不同可能揭示负责骨骼益处的生态系统功能。精准营养和个体化微生物组干预应聚焦于识别应答表型。