《European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience》：Volatilomics in psychiatric biomarker research: from odor signatures to multiomic integration
精神分裂症仍然是精神病学领域的一大挑战，其诊断在很大程度上仍依赖于基于症状的评估，并且缺乏用于早期检测、筛查或纵向监测的经过验证的生物标志物。尽管基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学研究揭示了涉及免疫、代谢和神经发育通路的系统性生物学失调，但传统的多组学方法面临着显著的转化局限性。这些方法通常需要血液或组织采样，且成本高昂；虽然它们既包含动态的、状态敏感的、也包含更稳定的、特质样的信号，但其复杂性和采样负担限制了其在频繁或人群水平上的应用。挥发性组学（volatilomics），即研究通过呼吸、汗液和皮肤释放的挥发性有机化合物（VOCs）的学科，已成为一种可能有助于弥补这些空白的补充性分子方法。VOCs代表动态的下游代谢产物，可能捕捉快速的、状态依赖的生化变化。分析和机器学习研究报告了精神分裂症患者中VOC模式的改变，在小型早期发现队列中显示出有前景的分类准确性，尽管独立的外部验证仍然有限。本综述探讨了挥发性组学作为一种有前景的补充方法，其在早期检测和纵向监测方面具有潜在应用价值，并考虑了其与系统性多组学的整合如何有助于诊断、患者分层和精准精神病学。
背景
精神分裂症是一种严重且异质性的神经精神障碍，其特征包括幻觉、妄想、认知瓦解和目标导向行为受损，对个人身份、社会功能和经济参与产生深远影响。全球约0.3-0.7%的人口受其影响，通常在青春期晚期或成年早期发病，精神分裂症仍是全球范围内导致残疾生活年的主要原因之一，并与预期寿命缩短10-20年相关。历史上，Emil Kraepelin于1896年首次将其描述为早发性痴呆，这一观点后来被Eugen Bleuler在1911年修订，他引入了精神分裂症一词以强调心智整合的破坏而非不可避免的衰退。一个多世纪后，精神分裂症仍然是精神病学未解决的生物学差距的例证。尽管在神经科学和精神药理学方面取得了重大进展，诊断在很大程度上仍基于症状，缺乏用于早期检测、监测或人群水平筛查的经过验证的生物标志物。
在过去二十年中，多组学方法极大地增进了对精神分裂症生物学基础的理解。基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学研究已经识别出神经发育、免疫和代谢通路中的失调，支持将精神分裂症视为一种全身性疾病而非纯粹的脑局部疾病。里程碑式的研究表明了诊断潜力，包括多分析物血清面板以及结合生物学和认知标志物的整合模型。这些进展已将领域推向生物学基础的、数据驱动的框架，并且仍然是精准精神病学愿景的核心。
然而，这一进展也揭示了一个持续的转化鸿沟。尽管具有机制深度，传统多组学方法在临床实施方面面临巨大障碍，特别是在筛查、早期诊断和纵向监测方面。不同的多组学层次在不同的时间尺度上运作：遗传的基因组变异大致稳定，而转录组学、蛋白质组学和代谢组学谱可随生理、治疗和疾病状态而变化。基于血液的检测通常需要侵入性采样、集中化基础设施和复杂的分析，限制了可扩展性和实时适用性。此外，对人口统计学、环境和治疗相关因素的敏感性使得跨人群的标准化复杂化。高成本和重复采样的有限可行性进一步限制了它们在常规护理中的应用。因此，尽管多组学加深了生物学洞察，但其转化为实用的、低负担的工具用于持续或预防性精神病学仍然有限。
这一鸿沟凸显了对互补性生物标志物的需求，这些标志物应是非侵入性的、动态的，并且适用于重复的真实世界测量。挥发性组学，即研究通过呼吸、汗液和皮肤释放的挥发性有机化合物的学科，提供了这样一种可能性。VOCs代表由细胞代谢、免疫活性、氧化应激、微生物组相互作用和环境暴露塑造的下游代谢产物。与遗传或基于血液的标志物不同，挥发性组学特征本质上是动态的，能够捕捉可能反映精神状态、症状严重程度和治疗反应变化的快速生化波动。
本文基于对文献的结构化叙述性综述，纳入了近期关于精神病学中挥发性组学和多组学生物标志物的研究。相关出版物通过对主要生物医学数据库（包括PubMed和Web of Science）进行针对性检索确定，并辅以手动筛选参考文献列表以获取额外关键研究。优先考虑报告分析方法学、生物学解释以及挥发性有机化合物和多组学方法在精神疾病中的临床应用的研究。鉴于该领域的新兴性和异质性，本综述强调概念整合和转化相关性，而非详尽的系统性覆盖。
与其取代已建立的多组学方法，挥发性组学可能提供一种快速的、非侵入性的层面，补充更深层次的机制性分析。为了给这种新兴方法提供背景，下一节追溯了精神病学挥发性组学的演变，从早期的临床气味观察到现代多变量生物标志物模型的发展。
从气味观察到挥发性组学生物标志物
早期观察与单分子生物标志物的失败
关于精神分裂症患者独特气味的早期描述突显了临床观察与新兴生化假说之间的不寻常交集。来自精神病病房的报告描述了一部分患者身上存在持久的、通常是臭鼬般的气味，引发了关于潜在代谢过程的早期推测。这些观察结果催生了这样的想法：严重的精神疾病可能与可测量的生化特征有关。这一假说首先由Smith和Sines在1960年通过实验测试，他们让实验室大鼠接触精神分裂症患者的汗液样本。动物可靠地区分了这些样本与健康对照的样本，表明人类气味中存在可重复的化学差异。这项工作为临床观察提供了早期实证支持，标志着精神病学中代谢和挥发性组学生物标志物的初步探索。
随后，Posner及其同事进行了一项详细的案例研究，以调查这一现象的生化基础。他们1962年的报告描述了一名偏执型精神分裂症患者，其体臭在精神病发作期间加剧，并在临床改善后减轻。微生物学分析表明，气味主要源自腋窝和耻骨区域，铜绿假单胞菌是主要微生物。局部使用新霉素治疗后气味完全消除，这表明细菌代谢，而非原发性的系统性代谢缺陷，是挥发性化合物的直接来源。作者提出了一种双重机制，涉及情绪诱导的出汗增加和微生物活性，证明了心理生理状态可以影响皮肤的挥发性组学特征。这些发现预示了后来关于精神疾病中宿主-微生物组相互作用的研究。
在这些观察的基础上，1960年代末期的努力集中在识别导致所述气味的特定化合物。这导致了对精神病人群汗液和皮脂的色谱分析，旨在分离出疾病特异性的代谢物。在所识别的化合物中，反式-3-甲基-2-己烯酸最初被提议作为候选生物标志物。然而，后续研究未能一致地重复这些发现，TMHA水平表现出与饮食、卫生和个体间差异相关的变异性，并且在对照人群中也出现。这些不一致性突显了单分子方法的局限性，并强调了外部和生理混杂因素的影响。事实上，后来的方法学研究表明，VOC测量对诸如饮食、环境暴露、通风和样品处理等因素高度敏感，强调了挥发性组学研究中严格标准化的必要性。
额外的复杂性来自于VOC排放的生理调节。例如，King等人证明，由于通气-灌注动力学和循环再分布的变化，呼出气中异戊二烯的浓度在轻度体力活动开始时可以增加数倍，这与病理过程无关。同样，睡眠生理学是VOC谱的一个重要但常被低估的决定因素。睡眠障碍，包括失眠和昼夜节律失调，在精神疾病中很常见，并可能引入代谢物水平的变异性。最近的研究将睡眠呼吸障碍与过夜呼吸丙酮动力学的改变联系起来，反映了代谢状态的变化。这些发现强调了在解释挥发性组学数据时控制生理变量的重要性。
回顾来看，早期研究的局限性并非由于生化信号的缺失，而是由于它们对内在生理变异性和环境影响的敏感性。无法识别单一的、稳健的生物标志物使该领域转向分析多变量化学模式。这一转变还得到了呼吸分析技术进步的进一步支持。在1990年代，Phillips及其同事在人类呼吸中识别出了广泛的VOCs，证明虽然单个化合物缺乏诊断特异性，但复合图谱可以区分患者群体。这项工作为现代呼吸组学奠定了基础，强调模式识别而非单分子检测。重要的是，将VOCs与精神分裂症联系起来的证据可以追溯到几十年前。Kovaleva等人报告称，大多数精神分裂症患者呼出气中戊烷水平升高，其浓度与症状严重程度和病程相关。他们还观察到脂质过氧化标志物在病程中的动态波动，这些波动在治疗后恢复正常。这些发现提供了早期证据，表明基于呼吸的生物标志物可以反映疾病活动和治疗反应，这些概念至今仍是当代挥发性组学研究的核心。
从分子到多变量特征
上述早期单分子方法的局限性促使了策略的根本性转变——从寻找离散的生物标志物转向分析复杂的化学模式。分析化学和传感技术的进步促成了这一转变，使研究人员能够捕捉挥发性排放的多维性质，而不是专注于单个化合物。
早期的传感器阵列研究确立了复杂的生物顶空会产生可重复的诊断模式。这一原理后来通过电子鼻的发展得到适应——交叉反应传感器阵列通过检测重叠的化学特征而非孤立分子来模拟生物嗅觉。通过分析呼出空气或皮肤排放的整体图谱，这些系统提供了一种识别疾病特异性VOC指纹的方法。这种基于模式的方法此后已被应用于一系列疾病，包括癌症、代谢紊乱，并且越来越多地应用于神经精神疾病。与此同时，系统性生物标志物研究的进展强化了精神分裂症反映更广泛生物学失调的概念。多重免疫测定法识别出了能够区分患者与对照的多分析物血清特征，涉及免疫、代谢和生长因子通路。这些发现支持了精神分裂症的系统性观点，与挥发性组学的观察结果一致，即外周生化过程反映在可测量的分子输出中。
重要的是，现代呼吸组学研究已经验证并扩展了早期从单一化合物研究中得出的发现。例如，Ross等人报告称，精神分裂症和双相情感障碍患者呼出气中乙烷水平升高，这是脂质过氧化的一个指标，为早期关于戊烷等烷烃增加的观察结果提供了独立确认。这种跨越几十年和技术的证据趋同支持氧化应激作为精神科挥发性组学的一个反复出现的组成部分，并将多变量VOC特征与潜在的生化通路联系起来。更近期的研究进一步表明了多变量挥发性组学特征的诊断潜力。Jiang及其同事识别出了一个由十种呼出气VOCs组成的面板，当使用机器学习算法进行分析时，在一个发现队列中以91%的准确率区分了精神分裂症患者和健康对照。这些发现说明，虽然单个VOCs缺乏足够的特异性，但它们组合的模式可能捕捉到与疾病状态相关的信息。
总之，这些进步标志着从轶事观察和单分子假说到基于多变量化学特征的数据驱动模型的概念转变。因此，挥发性组学已从探索性研究发展为一种有前景的候选生物标志物模态，可能将复杂的生化状态转化为可测量的、非侵入性的信号。这一进展为新兴的临床应用奠定了基础，其中基于呼吸的图谱可能支持精神科护理中的早期检测、鉴别诊断和纵向监测。
将挥发性组学定位于精神科生物标志物之中
如上所述，多变量挥发性组学特征的出现提出了一个重要问题：如何在更广泛的精神科生物标志物格局中解释这些信号？虽然最近的进展表明VOC模式可以在发现队列中以有前景的准确性捕捉潜在相关信息，但当与已建立的多组学方法一起考虑时，它们的全部价值变得更加清晰。
挥发性组学和系统性多组学捕捉的是根本不同但互补的精神病学生物学方面。VOCs提供非侵入性的、快速波动的氧化应激、代谢和免疫激活读数，使其对重复监测具有吸引力，尽管同样的生物学响应性会降低特异性和可重复性。其他组学层涵盖更广的时间范围：遗传的基因变异是稳定的，而转录组学、蛋白质组学和代谢组学信号可以是动态的和治疗响应的。这些模态并非竞争策略，而是在不同的时间和机制尺度上运行。因此，区别不仅在于状态与特质，还在于采样负担、时间分辨率和生物学水平。
这些模态也可以沿着时间轴考虑：挥发性组学特征可以追踪快速的生化状态，基于血液的多组学可以解析动态和中间时间尺度的机制性变化，而遗传的基因组变异提供了一个相对稳定的脆弱性层；转录组学谱可能跨越状态和时间背景依赖的时间尺度。这种分层组织将可观察到的VOC模式与下一节将要考察的上游病理生理学联系起来。
这种整合暗示了一个分层生物标志物模型，其中挥发性组学可以作为快速、非侵入性的第一线筛查和监测层，而多组学方法在需要时提供更深入的机制性见解。在这种背景下，从单分子假说到多变量特征的进展不仅代表了方法论上的转变，也是将动态和稳定的生物标志物层结合在精准精神病学中的概念基础。
在下一节中，研究人员将以此框架为基础，考察这些互补的生物标志物层如何与精神分裂症的既定病理生理学模型保持一致。
发病机制理论：从多巴胺到多组学
第2节中描述的多变量挥发性组学模式提出了一个关键问题：是什么生物学过程产生了这些可观察到的化学特征？虽然挥发性组学捕捉动态的、下游的代谢输出，但这些信号的解释需要将其锚定在精神分裂症既定的病理生理学模型中。
经典的神经递质假说提供了一个初始框架。多巴胺能失调仍然是精神病症状表达的核心，D2受体拮抗剂的有效性和多巴胺增强剂的拟精神病效应支持了这一点。然而，多巴胺本身并不能解释完整的临床表现谱，特别是阴性症状和认知障碍。补充模型涉及谷氨酸能功能障碍，特别是NMDA受体功能减退，以及GABA能中间神经元缺陷，这两者都破坏了皮层网络稳定性和信息处理。血清素能调节进一步促进了感知和情感障碍。
重要的是，这些神经递质模型主要在神经回路层面运作，并且不能通过人类中的挥发性组学信号直接测量，尽管动物研究表明多巴胺能和血清素能去神经支配可以改变VOC谱。相反，挥发性组学反映了这些过程的下游生化后果，特别是通过代谢和氧化途径。
更近期的框架强调精神分裂症是一种系统性和发育性疾病。神经发育模型将该病与早期生命损伤联系起来，包括产前压力、感染和环境暴露，这些因素改变了大脑成熟轨迹。与此同时，免疫和炎症机制获得了强有力的实证支持，有证据表明细胞因子失调、小胶质细胞活化和补体介导的突触修剪。这些过程与氧化应激密切相关，其特征是脂质过氧化、线粒体功能障碍和抗氧化防御受损。
正是在这些免疫-代谢和氧化通路中，挥发性组学找到了其最强大的生物学基础。正如第2节所强调的，乙烷和戊烷等VOCs是脂质过氧化的副产物，并作为活性氧物种活性的间接标志物。类似地，丙酮、异戊二烯和氨水平的改变可能反映了能量代谢和线粒体功能的紊乱，而含硫化合物则指向微生物组介导的和炎症过程。因此，这些VOC类别可能代表了由多组学分析识别的相同生物学通路的下游读数，将复杂的分子扰动转化为呼吸和汗液中可测量的化学特征。这一区别强化了先前概述的互补作用：
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挥发性组学捕捉快速的、状态依赖的生化后果。
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多组学表征上游分子机制和特质水平的脆弱性。
总之，它们提供了疾病生物学的分层视图。
与其说是相互竞争的解释，当前的模型汇聚成一个多层次框架。神经递质失调导致急性症状表达；神经发育过程塑造脆弱性；免疫和氧化通路驱动持续的生物学应激；而通过挥发性组学捕获的代谢输出可能近乎实时地反映这些过程。在这种背景下，VOC特征并不直接映射到特定的神经递质，而是整合了这些相互作用系统的信号。
这种整合视角有助于解释为什么需要多变量挥发性组学模式而非单个分子来捕捉疾病相关信息。它也为此前提议的临床应用提供了机制性依据，包括复发监测和治疗反应评估。
从好奇到临床：实践中的挥发性组学与多组学
精神分裂症作为试验场
将这些分子见解转化为实践需要证据表明挥发性组学和多组学信号可以为真实的诊断和治疗决策提供信息；精神分裂症提供了最发达的范例。在一项概念验证研究中，一个呼吸VOC面板在使用机器学习分析时，在一个发现队列中达到了91%的分类准确率。精神分裂症的其他呼吸研究报告了与脂质过氧化相关的碳氢化合物增加，这与氧化应激通路一致。这些面板是有前景的研究工具，但在诊断、监测或治疗反应的声明被认为临床确立之前，需要进行前瞻性外部验证。
鉴于挥发性组学提供了可及的、动态的读数，而多组学提供了机制深度。Schwarz等人描述的34分析物血清特征展示了多重分子分析在区分精神分裂症与健康对照方面的潜力。如果经过验证和扩展，这种多分析物方法可能有助于生物学上知情的患者分层和治疗选择。
复发预防说明了结合这些生物标志物层的潜在未来应用。高达80%的患者在五年内复发，伴有累积的社会功能下降。目前的预测因素——包括依从性、合并症和人口统计学因素——仍然不精确。设想一名处于缓解期的患者参加每月一次的随访。一次简单的呼吸测试可能会在症状重新出现前几周检测到碳氢化合物或其他标志物的上升。如果与血清细胞因子变化相结合，临床医生可以预先调整治疗，并有可能防止恶化和住院。这种工作流程仍然是假设性的：在精神科队列中，尚无前瞻性证据表明VOC监测能在症状复发前预测复发。
将挥发性组学扩展到精神疾病
挥发性组学和多组学发现远不止于精神分裂症。双相情感障碍与氧化应激和线粒体转变的挥发性标志物相关，在躁狂和抑郁之间有所不同。抑郁症与改变的呼吸VOCs相关，特别是异丙肾上腺素减少和丙酮增加，这可能反映了代谢转变，而IL-6和TNF-α等细胞因子升高推动了抗炎随机对照试验，包括表明基线炎症升高的患者可能获益更多的试验。自闭症谱系障碍与VOC和代谢组学特征相关，涉及氨基酸代谢和肠脑相互作用。焦虑症和创伤后应激障碍的研究较少，但可能产生与压力相关通路（如下丘脑-垂体-肾上腺轴激活）相关的挥发性特征。与此可能性一致，皮肤来源的挥发性组学特征已与社会心理压力相关联。
丙酮是一种可在呼吸中测量的初级酮体，在Jiang的研究中，其在精神分裂症中减少，并与症状严重程度呈负相关。来自呼吸的特征模式也能区分精神分裂症和抑郁症。呼吸丙酮的减少可能表明精神分裂症中的代谢灵活性受损或酮体生成障碍。有趣的是，提高酮体（包括丙酮）的生酮饮食干预在难治性精神分裂症的试点研究和NMDA受体功能减退动物模型中与症状改善相关。在健康的年轻人中，酮症增加了脑网络稳定性，提示可能对中枢神经系统功能有直接影响。这些汇聚的发现表明，呼吸丙酮不仅可以作为候选疾病标志物，还可以作为代谢状态和潜在治疗反应的动态指标。
从临床优势到整合的、机制知情的护理
从临床角度来看，挥发性组学提供了一种潜在的实用优势，作为一种快速、低负担的筛查和监测方法。它是非侵入性的、可重复的，并且一旦设备到位，成本低廉。此外，它允许频繁采样，并能捕捉短期的生物学变化。原则上，便携式电子鼻设备可以使检测在诊所、学校或家庭中普及，就像血糖仪改变了糖尿病护理一样。然而，实用性本身不能替代机制理解，而这正是多组学贡献所在。通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，精神病学可以从描述性模式识别转向更具机制知情的模型。升高的犬尿氨酸代谢物、NMDA亚基改变和细胞因子激增可以与谷氨酸和免疫假说联系起来。遗传风险评分可能有助于细化预后，而蛋白质组学和代谢组学面板可能有助于预测治疗反应。总之，这些层面勾勒出了一条通往个性化精神病学的路径。
将这一证据映射到疾病和分析平台，揭示了一个显著的不平衡：精神分裂症和抑郁症主导了现有的呼吸组学文献，而双相情感障碍、创伤后应激障碍和焦虑症的研究则少得多。综述进一步指出了方法学标准的不均衡。这一格局突显了挥发性组学的潜力和其当前的碎片化——这是VOLABIOS和全球多组学联盟旨在弥合的差距。
Phillips等人的早期气相色谱-质谱联用研究报道了精神分裂症中的碳氢化合物特征，而近期使用质子转移反应质谱的机器学习方法在精神分裂症或重度抑郁症患者的发现队列中报告了84-91%的分类准确率。对于双相情感障碍和自闭症谱系状况，分别使用基于气相色谱的硫分析仪和粪便顶空气相色谱-质谱联用也报告了组别区分。
这些发现表明，复合的挥发性组学特征，而非单个化合物，可能提供信息丰富的、非侵入性的生物标志物信号，并支持整合分析框架的持续发展。
分类表现不应等同于生物标志物有效性。发现表现描述了推导队列中的模型拟合度；内部验证估计了该人群内的乐观偏差；外部验证测试了在独立队列中的可迁移性；临床效用则需要前瞻性证据表明检测改善了决策或结局。此处总结的大多数精神科VOC研究仍处于发现或内部验证阶段，缺乏独立的外部验证。因此，其报告的准确性应被视为产生假说，而非已确立临床效用的证据。
局限性、挑战与临床转化的路径
尽管挥发性组学和多组学在精神科生物标志物研究中的前景日益增长，但其向临床实践的转化仍然受到相互关联的生物学、方法学和伦理挑战的限制。一个核心问题是可重复性。早期的候选生物标志物如TMHA未能在独立队列中得到验证，而更近期的多变量VOC特征，虽然在发现研究中通常高度准确，但很少在独立的外部人群中测试，而在那里性能通常会下降。多组学研究中也报告了类似的不一致性，特别是基于细胞因子的发现，反映了小样本量、异质性表型、药物暴露和研究设计多变性的综合效应。
这些可重复性问题与方法学变异性密切相关。挥发性组学特征对饮食、吸烟、环境暴露、微生物组组成、药物使用以及生理因素如体力活动、睡眠和昼夜节律高度敏感。如果没有对采样条件和分析前变量的严格控制，仍然难以将疾病相关信号与背景噪声区分开来。多组学数据集引入了额外的挑战，包括批次效应、高维度和易过拟合性，需要稳健的统计校正、交叉验证和外部复制。伦理关切进一步使临床转化复杂化，因为估计精神病风险的生物标志物如果在没有充分解释性保障的情况下使用，可能导致污名化、隐私担忧或过早干预。
因此，生物学变异性是一个核心限制，而非次要干扰。在健康受试者中，Phillips等在50名个体中检测到了3481种不同的VOCs，但只有27种存在于所有参与者中，这说明了显著的个体间异质性。对于重复测量，Basanta等人报告了呼吸VOCs的中位组内相关系数为0.29，而一项近期的重测信度研究发现丙酮和异戊二烯的信度截然不同。相比之下，一项靶向代谢组学研究报告了血清中的中位个体内变异系数为15%，血清和血浆代谢物中80%的个体内变异系数低于25%；高通量血浆蛋白质组学发现，超过90%的检测在相隔一年采集的样本中是稳定的。这些并非头对头的比较，且估计值取决于分析物、平台和采样间隔，但它们说明了使VOCs对纵向监测具有吸引力的相同动态性可能对某些化合物施加了显著的可重复性代价。因此，标准化条件、重复测量和个体内基线可能比单一的绝对阈值更具信息量。
机器学习方法增加了一个相关的风险：由于监督模型优化判别，它们可能利用与诊断相关的混杂因素，如吸烟、药物、体重指数、饮食、体力活动、睡眠或招募地点，而非疾病特异性生物学。因此，研究应预先指定主要混杂因素，报告组间平衡和协变量分布，使用嵌套交叉验证，进行分层或敏感性分析，并且关键的是，在独立的站点保留队列中测试模型。报告VOC特征超出基本临床和暴露协变量的增量价值将进一步阐明分类是否源于疾病相关生物学而非混杂因素。
总而言之，这些障碍表明，进展将不依赖于任何单一模态，而是依赖于在标准化和临床可解释的框架内整合互补的生物标志物层。在这种背景下，挥发性组学和多组学提供了不同但协同的优势：挥发性组学提供快速、非侵入性和可扩展的动态生化状态监测，而多组学提供机制深度和生物学分层。早期研究表明，多变量VOC特征可以在精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍和自闭症谱系状况中提供有前景的分类性能，但外部验证和前瞻性临床评估仍然有限。核心挑战是确定哪些信号是可重复的、与疾病相关的，并且足够稳健以用于转化。
一个面向临床的例子有助于说明这种转化逻辑。以下临床情景仅作为一个概念性示例，说明挥发性组学和互补的多组学生物标志物如何整合到未来的精准精神病学工作流程中。生物标志物值、复发概率和临床决策均为假设，旨在展示所提出的框架，而非代表经过验证的临床阈值或推荐实践。此示例的任何要素均不意味着已证明的复发预测性能或治疗益处。考虑一位34岁女性，患有临床稳定的精神分裂症，在服用帕利哌酮6毫克/天的情况下已保持缓解18个月。她参加了一个结构化监测计划，该计划结合了使用便携式电子鼻技术的月度呼吸分析与触发式的确证性血液检测。在第一年期间，她的VOC谱保持稳定。然而，在第13个月，乙烷从5.2 ppb增加到11.8 ppb，戊烷从3.1 ppb增加到8.7 ppb，氨翻倍，尽管阳性和阴性症状量表上的症状评分未变。一个基于纵向挥发性组学轨迹训练的机器学习分类器生成了六周内复发概率为72%的估计值。随后进行反射性血清面板检测，显示IL-6为9.7 pg/mL，TNF-α为5.3 pg/mL，脑源性神经营养因子降至16 ng/mL，在这种情况下，这将与尽管临床表现稳定但出现新发的炎症和神经生物学压力相一致。
在此情景下，治疗团队通过将帕利哌酮增至9毫克/天、添加每日2克二十碳五烯酸的欧米伽-3补充剂并加强支持性治疗来预先应对。在三周内，乙烷降至6.1 ppb，戊烷降至4.2 ppb，IL-6降至4.1 pg/mL，患者的主观精力和功能得到改善，无需住院。尽管完全是假设性的，这个例子说明了一种可能的未来工作流程，其中动态挥发性组学监测可以触发选择性的多组学评估以支持临床决策。它不应被解释为经过验证的诊断或治疗算法。它也说明了分层工作流程的逻辑，其中挥发性组学作为一线监测层，而多组学则选择性地部署用于机制澄清和治疗指导。
从这个角度看，前方的道路不仅仅是识别更好的生物标志物，而是建设负责任地和可重复地使用它们所需的基础设施。这将需要协调一致的采样方案、对混杂因素的前瞻性记录、跨大型多样化队列的外部验证，以及透明到足以支持真实临床决策的预测模型。目标不是二元的精神分裂症检测，而是一个概率性的和纵向的框架，支持更早的干预、生物学分层和更个性化的护理。
诸如VOLABIOS项目之类的倡议旨在实现这一转变。通过实施标准化程序、多中心招募和整合分析流程，此类努力旨在将挥发性组学和多组学信号从有前景的研究发现转变为经过验证的临床工具。在这个意义上，上述说明性案例不应被视为已确立实践的声明，而是大规模倡议现在寻求系统测试的那种精准精神病学工作流程的具体例子。
VOLABIOS项目的全球背景
在推进精准精神病学的若干国际倡议中，VOLABIOS代表了一个专门设计用于研究与互补性多组学方法并行的非侵入性挥发性组学生物标志物的纵向项目。而PsychENCODE、AMP-SCZ和B-SNIP等项目主要关注分子机制、深度表型分析或生物学分层，VOLABIOS则强调重复的VOC监测作为早期检测和纵向疾病追踪的潜在工具。
其核心而言，VOLABIOS的设计初衷并非主要诊断已确立的精神分裂症，而是识别和追踪处于临床高风险或其他风险增强状态的个体，目标是表征与向精神病转化相关的生物学轨迹。该项目通过将挥发性组学用作可扩展的、低负担的监测层来操作化本综述中概述的分层框架。通过重复的呼吸和皮肤VOC测量，参与者随时间被跟踪以捕捉可能在明显临床症状之前发生的动态生化轨迹。在这种背景下，早期检测被重新定义为不是一个单一的诊断事件，而是一个识别从脆弱性到显性疾病的转化模式的纵向过程。
这种方法的基本原理在于挥发性组学的独特属性。呼吸和汗液采样是非侵入性的、可重复的，并且适用于高频监测，可能能够检测到指示向精神病进展的微妙的、状态依赖的代谢转变。这些挥发性组学信号由靶向多组学分析补充，后者通过将VOC变化与免疫、代谢和氧化通路中的系统性改变联系起来提供机制深度。例如，戊烷等脂质过氧化标志物的纵向增加可以与炎症细胞因子或遗传易感性标志物进行交叉参照，从而实现从模式识别到生物学解释的过渡。
相应地，VOLABIOS采用多中心招募、协调的采样方案和共享的计算流程来支持可重复性和可扩展性。其目标超越了早期检测，包括复发预测、生物学定义亚型的识别以及概率性的、临床可解释的风险模型的开发。然而，其最独特的贡献在于其对高危人群前瞻性监测的关注，其中挥发性组学和多组学的整合可能支持更早地识别与向精神病转化相关的生物学轨迹。
虽然该项目包括已确诊的精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症患者，以及健康对照，但这些群体作为理解疾病轨迹的参考框架。核心目标是随时间跟踪个体，并检测可能先于诊断的早期分子偏差，从而可能为预防性干预打开一个窗口。
VOLABIOS在一个更广泛的国际倡议生态系统中运作，这些倡议正在推进精准精神病学。诸如PsychENCODE的项目已经生成了大规模的基因组和转录组数据集，以阐明精神疾病背后的分子机制。AMP-SCZ专注于通过深度表型分析和多组学整合来识别从高风险状态向精神病转化的预测因素。B-SNIP提出了基于生物学衍生的生物类型的替代性精神病学分类，这些生物类型超越了传统的诊断界限。类似地，像All of Us和CommonMind Consortium这样的大型项目提供了广泛的多组学和临床数据资源以支持整合分析。总之，这些努力标志着精神病学进入多组学时代的转型。
在这一格局中，VOLABIOS通过关注纵向随访期间的重复、非侵入性挥发性组学监测，贡献了一个互补且实用的维度。通过强调对临床高风险精神病个体的早期检测和纵向监测，它超越了静态表征，走向预防性和预测性护理模式，在该模式下，疾病发作可能在达到临床阈值之前就被识别并可能得到缓解。
结论
精神科生物标志物研究正在经历一场根本性的转变——从描述性的、基于症状的框架转向生物学基础的、数据驱动的模型。本综述追溯了这一轨迹，从早期的疾病相关气味观察到多变量挥发性组学特征的出现及其与多组学方法的整合。总之，这些进展表明，长期以来由主观报告定义的精神疾病，可能在呼吸、血液和生物系统中留下可测量的分子足迹。从这一综合中出现的一个核心主题是挥发性组学和多组学的互补性质。多组学平台在不同时间尺度上提供机制性见解，从动态的蛋白质组学和代谢组学变化到稳定的基因组风险；然而，重复采样可能受到成本、侵入性和基础设施的限制。挥发性组学增加了对下游生化过程的快速、非侵入性和状态敏感的读数，这可能对纵向监测有用。当结合使用时，这些模态实现了一个分层框架，其中动态信号被重复跟踪，而机制信息被选择性地部署以细化解释和指导干预。
在这种背景下，VOLABIOS项目体现了从静态诊断向前瞻性、纵向的疾病发生检测的转变。通过关注处于临床高风险或其他风险增强状态的个体，并应用重复的VOC监测，VOLABIOS将早期检测重新定义为一个连续过程而非离散事件。如果得到验证，这种方法可以为预防性精神病学打开一扇窗，其中微妙的生化偏差可能在完全临床显现之前被识别和处理。重要的是，此类策略超越了二元分类，走向概率性的、个体化的风险模型，这与精准医学的更广泛趋势相一致。
尽管取得了这些进展，仍然存在重大挑战。生物学变异性、方法学异质性和大规模验证的需求继续限制着临床转化。伦理考量，包括污名化、数据隐私和风险信号的解释，也必须谨慎处理。因此，进展将取决于协调一致的努力，以标准化协议、整合多样化的数据模态，并开发透明的、临床可解释的模型。
展望未来，将挥发性组学整合到精神科研究和实践中具有重塑该领域的潜力。它不是取代现有方法，而是可能增加一个互补的维度：频繁、非侵入性和大规模地监测疾病生物学某些方面的潜力。如果成功验证和实施，这一范式可能实现更早的检测、更精确的分层，并最终实现更有效的预防性干预。从这个意义上说，该领域正站在一个关键时刻。始于对气味改变的轶事观察，现已演变为一种日益科学的、可能捕捉精神疾病分子动力学某些方面的方法。现在的挑战不仅是完善这些工具，而且是将它们嵌入临床系统，以一种既能增强护理又能保留精神科体验的复杂性和人文性的方式。
