当囊性纤维化不是答案时：扩展CFTR基因分析后诊断未明儿童的重新分类与随访

《European Journal of Pediatrics》：When cystic fibrosis is not the answer: reclassification and follow-up of children with an unresolved diagnosis after extended CFTR gene analysis

　　

摘要

CFTR相关代谢综合征（CRMS）/囊性纤维化（CF）筛查阳性但不确定诊断（CFSPID）、CF携带者和CFTR相关疾病（CFTR-RD）既可在新生儿血液筛查（NBS）后做出诊断，也可在筛查阴性或从未接受筛查的儿童中，通过后续诊断检查做出；来自低F508del人群的纵向数据仍然稀缺。我们描述了CFTR诊断未明确儿童的分型及随访情况。我们回顾了一家单一中心2018–2025年间所有因CRMS/CFSPID、CF携带者状态或CFTR-RD进行评估的儿童，这些儿童通过本地CFTR测序和多重连接依赖探针扩增（MLPA）检测或经NBS转诊。所有诊断（包括已被标记为CF的儿童）均根据现行标准重新评估。诊断遵循2017年和2021年共识标准。对于有重复测量的病例，我们描述了汗液氯检测（SCT）随时间的连续变化。在563名儿童中，排除确诊CF（74例，13.1%）和单一非CF变异携带者（369例，65.5%）后，20例（3.6%）纳入队列：7例CRMS/CFSPID、11例CF携带者、1例CFTR相关疾病（CFTR-RD）、1例无法分类。79名先前诊断为CF的儿童中，5例（6.3%）在变异重新解读后被重新分类；其中1例曾接受CFTR调节剂治疗，该治疗被安全停用。F508del在5/20例（25%）中存在，均为CF携带者。无儿童进展为CF；营养状况、胰腺外分泌功能和胸部X线检查基本保留。跨诊断组有6名儿童的连续SCT随时间升高，但其中半数仅有两次测量数据。一对具有复杂基因型的姐妹表型出现分歧：一例无法分类，SCT升高幅度最大（从12.9升至52 mmol/L），另一例为CFTR-RD伴复发性胰腺炎。

结论： 在来自低F508del人群的该队列中，扩展CFTR分析将大多数儿童从CF重新分类为CRMS/CFSPID或携带者状态。随访期间无儿童进展为CF，尽管部分儿童SCT升高，且5名儿童从先前CF诊断被重新分类。结构化随访与周期性变异重新解读可能对部分儿童有益；CFTR调节剂在此类情况中的作用尚不明确。

已知的： • 新生儿筛查日益标记出不符合CF标准的儿童，包括CRMS/CFSPID、CFTR相关疾病和CF携带者。 • 大多数保持无症状，但少数进展为CF，连续SCT可随时间升高，标记出一部分转换风险较高的亚组；关于该组的纵向数据仍然有限。

新发现： • 79名最初诊断为CF的儿童中，5例（6.3%）被重新分类，其中1例在接受调节剂治疗后该治疗被安全停用；一对基因型完全相同的同胞分别表现为CFTR-RD和无法分类的表型。 • 无儿童进展为CF，但部分儿童连续SCT升高，因此监测应依赖重复测量而非单次测量。

CFTR相关代谢综合征（CRMS）/囊性纤维化（CF）筛查阳性但不确定诊断（CFSPID）、CF携带者和CFTR相关疾病（CFTR-RD）既可在新生儿血液筛查（NBS）后做出诊断，也可在筛查阴性或从未接受筛查的儿童中，通过后续诊断检查做出；来自低F508del人群的纵向数据仍然稀缺。我们描述了CFTR诊断未明确儿童的分型及随访情况。我们回顾了一家单一中心2018–2025年间所有因CRMS/CFSPID、CF携带者状态或CFTR-RD进行评估的儿童，这些儿童通过本地CFTR测序和多重连接依赖探针扩增（MLPA）检测或经NBS转诊。所有诊断（包括已被标记为CF的儿童）均根据现行标准重新评估。诊断遵循2017年和2021年共识标准。对于有重复测量的病例，我们描述了汗液氯检测（SCT）随时间的连续变化。在563名儿童中，排除确诊CF（74例，13.1%）和单一非CF变异携带者（369例，65.5%）后，20例（3.6%）纳入队列：7例CRMS/CFSPID、11例CF携带者、1例CFTR相关疾病（CFTR-RD）、1例无法分类。79名先前诊断为CF的儿童中，5例（6.3%）在变异重新解读后被重新分类；其中1例曾接受CFTR调节剂治疗，该治疗被安全停用。F508del在5/20例（25%）中存在，均为CF携带者。无儿童进展为CF；营养状况、胰腺外分泌功能和胸部X线检查基本保留。跨诊断组有6名儿童的连续SCT随时间升高，但其中半数仅有两次测量数据。一对具有复杂基因型的姐妹表型出现分歧：一例无法分类，SCT升高幅度最大（从12.9升至52 mmol/L），另一例为CFTR-RD伴复发性胰腺炎。

结论： 在来自低F508del人群的该队列中，扩展CFTR分析将大多数儿童从CF重新分类为CRMS/CFSPID或携带者状态。随访期间无儿童进展为CF，尽管部分儿童SCT升高，且5名儿童从先前CF诊断被重新分类。结构化随访与周期性变异重新解读可能对部分儿童有益；CFTR调节剂在此类情况中的作用尚不明确。

已知的： • 新生儿筛查日益标记出不符合CF标准的儿童，包括CRMS/CFSPID、CFTR相关疾病和CF携带者。 • 大多数保持无症状，但少数进展为CF，连续SCT可随时间升高，标记出一部分转换风险较高的亚组；关于该组的纵向数据仍然有限。

新发现： • 79名最初诊断为CF的儿童中，5例（6.3%）被重新分类，其中1例在调节剂治疗安全停用后重新分类；一对基因型完全相同的同胞分别表现为CFTR-RD和无法分类的表型。 • 无儿童进展为CF，但部分儿童连续SCT升高，因此监测应依赖重复测量而非单次测量。