《Head and Neck Pathology》：MALAT1::PLAG1 Fusion in Pleomorphic Adenoma with Mucinous and Squamous Metaplasia: A Diagnostic Pitfall Mimicking Mucoepidermoid Carcinoma (ex Pleomorphic Adenoma)
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目的：多形性腺瘤（pleomorphic adenoma, PA）是涎腺最常见的肿瘤，具有极大的组织学多样性。鳞状与黏液样分化在多形性腺瘤中并存是一种罕见现象，通常被认为属于其组织学谱系范畴，但既往亦有学者主张将其视为癌在多形性腺瘤中的黏液表皮样癌（mucoe
目的：多形性腺瘤（pleomorphic adenoma, PA）是涎腺最常见的肿瘤，具有极大的组织学多样性。鳞状与黏液样分化在多形性腺瘤中并存是一种罕见现象，通常被认为属于其组织学谱系范畴，但既往亦有学者主张将其视为癌在多形性腺瘤中的黏液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma, MEC）证据。本研究描述了一系列多中心、具有MEC样形态（含鳞状分化、黏液细胞、囊性变及MALAT1::PLAG1融合）的PA病例。
材料与方法：通过回顾性多中心研究，共纳入5例携带MALAT1::PLAG1融合的PA。研究人员对组织病理及免疫组织化学切片进行了复核，并回顾了人口学、临床及分子检测结果。
结果：5例MALAT1::PLAG1重排的PA均发生于腮腺，患者为3例女性和2例男性（中位年龄：53岁，范围：47–58岁）。肿瘤中位最大径为2.5 cm（范围：1.4–3.4 cm）。所有肿瘤均显示PA的特征性组织学表现，同时伴有类似MEC的囊性鳞状及黏液样分化区域（占肿瘤的25%–80%）。未见包膜侵犯或高级别特征。二代测序（NGS）未检出MEC的经典驱动基因改变。2例患者获得随访，随访期间未见复发。
结论：囊性鳞状及黏液样分化可发生于PA，构成潜在的诊断陷阱——在小活检标本中可能被误诊为MEC，在切除标本中也不应将其解读为MEC ex PA。相反，这些组织学特征与MALAT1::PLAG1融合的明显关联提示PA中存在一种新的基因型–表型相关性。在诊断困难的病例中，辅助分子检测可能具有重要价值。
论文解读：MALAT1::PLAG1融合的多形性腺瘤——涎腺病理诊断中的新基因型–表型关联
一、研究背景与科学问题
多形性腺瘤（pleomorphic adenoma, PA）是涎腺最常见的良性肿瘤，以显著的组织学多样性著称。其肿瘤实质由导管上皮和肌上皮细胞构成，间质可呈现软骨样、骨样或脂肪样分化，肿瘤细胞本身亦可出现鳞状或黏液样化生。既往文献中，鳞状与黏液样化生并存于PA被视为罕见现象，部分学者据此将其诊断为"黏液表皮样癌在多形性腺瘤中"（mucoepidermoid carcinoma ex pleomorphic adenoma, MEC ex PA），但此类诊断多仅基于组织学依据，缺乏分子层面的验证，且多数病例并无包膜侵犯、高级别细胞学特征或转移证据。与此同时，另一些研究者则强调，这种鳞状与黏液样化生实际上是PA组织学谱系的一部分，在细针穿刺（FNA）或小活检标本中极易与黏液表皮样癌（MEC）混淆，构成重要的诊断陷阱。
近年来，两篇个案报道在伴鳞状及黏液样化生的PA中发现了新型MALAT1::PLAG1融合基因，提示该分子事件可能与这一特殊组织学表型存在关联。然而，相关病例数量极为有限，尚不足以确立明确的基因型–表型相关性。基于此，本研究通过多中心回顾性分析，系统描述了5例携带MALAT1::PLAG1融合、具有MEC样形态的PA，旨在阐明该融合基因与鳞状及黏液样化生之间的潜在关联，并强调这一诊断陷阱在临床实践中的重要性。
二、研究设计与技术方法
本研究为多中心回顾性病例系列研究。经机构伦理委员会批准（Cleveland Clinic IRB #21–272），2例具有MEC样鳞状及黏液样化生的PA由研究者前瞻性识别并送检分子检测，另通过回顾性检索机构病理档案中携带MALAT1::PLAG1融合的PA病例，最终共纳入5例。研究人员系统回顾了患者的临床资料（年龄、性别、肿瘤部位、大小、手术方式及临床病程），并对全部苏木精-伊红（H&E）切片、免疫组织化学（IHC）及组织化学染色切片进行了复核。分子检测方面，3例采用定制锚定多重PCR靶向RNA测序（覆盖30–629个基因），1例采用全转录组及全外显子测序，1例采用Illumina TruSight Oncology 500（靶向DNA 523基因）及TruSight RNA Pan-Cancer Panel（RNA 1385基因）检测。测序数据比对至人类参考基因组hg19（GRCh37）。
三、研究结果
临床病理特征：5例患者中女性3例、男性2例，中位年龄53岁（范围：47–58岁），肿瘤均发生于腮腺，经腮腺切除术或囊外剥离术治疗。肿瘤中位最大径2.5 cm（范围：1.4–3.4 cm）。3例患者失访，其余2例分别随访8个月和25个月，均未见复发或转移。
组织学特征：所有肿瘤均边界清楚、与周围腮腺实质分界明确，并显示PA的特征性双相增生——细胞学良性的导管上皮与肌上皮细胞在软骨黏液样或纤维性间质中呈不同程度增生。所有肿瘤均含有类似MEC的囊性鳞状分化、黏液湖及黏液细胞区域，占肿瘤的25%–80%。MEC样区域与经典型PA区域相互交错，未形成独立的"克隆性"结节。所有病例均可见角化性鳞状分化。MEC样区域内未见细胞学异型、核分裂活性增高、坏死或浸润性生长方式。
免疫组织化学及组织化学特征：在多于1例肿瘤中进行的检测中，肿瘤均呈CK7（2/2）、p63（2/2，肌上皮细胞及MEC样区域）、p40（3/3，肌上皮细胞及MEC样区域）、S100（3/3，肌上皮细胞及MEC样区域局灶）、SOX10（2/2，肌上皮细胞及MEC样区域局灶）、PLAG1（4/4，包括MEC样区域）及黏液染色（3/3）阳性。Ki-67在2例中检测，均低于5%。
分子检测结果：所有肿瘤均携带MALAT1::PLAG1融合（支持读段数29–2043），融合涉及MALAT1外显子1或外显子2与PLAG1外显子2或外显子3。经全转录组测序评估的1例（病例5）肿瘤突变负荷（TMB）较低（7个突变/Mb），微卫星稳定（MSS）。所有病例均未检出MAML2或EWSR1重排、其他MEC经典驱动基因改变、其他融合转录本或致癌性变异。
四、讨论与结论
本研究通过5例具有囊性鳞状及黏液样分化、良性细胞形态、边界清楚/包膜完整、MALAT1::PLAG1融合且无MAML2（或EWSR1）改变的PA病例，证实了鳞状与黏液样成分并存属于PA组织学谱系的一部分。结合文献中另外2例报道，共7例病例提示MALAT1::PLAG1融合与这一特殊表型之间存在新型基因型–表型相关性。在3例具有随访数据的患者中（本研究2例及Wang等报道1例），随访8–25个月均未见复发或不良事件。
从分子机制角度，MALAT1（Metastasis Associated Lung Adenocarcinoma Transcript 1）是一种长链非编码RNA，在剪接调控和上皮可塑性中具有重要作用，其与PLAG1的融合可能通过失调调控鳞状及黏液样分化的转录程序，从而产生该独特表型。此外，MALAT1定位于染色体11q13，与MAML2所在的11q21在物理位置上较为接近，这一染色体邻近性可能在基于FISH的检测中造成技术性解读困难，凸显了RNA测序在融合基因精确鉴定中的价值。
在鉴别诊断方面，本研究强调MALAT1::PLAG1重排PA与MEC的形态学重叠构成重要诊断陷阱。在CXPA的鉴别中，尽管PA相关融合基因的存在不能区分良恶性，但本研究中缺乏包膜侵犯、细胞学异型、核分裂活性及肿瘤坏死等特征，MEC样区域与经典型PA区域相互交错而非形成独立克隆结节，以及角化性鳞状分化（在MEC中极为罕见）等发现，均不支持MEC ex PA的解读。免疫组织化学方面，MEC样区域中S100和SOX10的局灶阳性支持肌上皮表型，可作为小活检标本中确认PA伴鳞状及黏液样化生的实用且经济的一线检测手段。
值得注意的是，基因型–表型相关性并非绝对。在稿件修订期间，研究者遇到1例伴鳞状及黏液样分化的PA携带新型RNF170::FGFR1融合，另有1例发生于硬腭的PA虽携带MALAT1::PLAG1融合，但组织学仅表现为小巢状鳞状分化，更接近涎腺乳头状导管肿瘤。这些发现提示MALAT1::PLAG1融合可能并非该表型的唯一分子基础，需要更多病例以完善该系列病例的组织学及分子谱系。
研究结论：PA可罕见地表现出囊性鳞状及黏液样分化，这一表型可能与MALAT1::PLAG1重排相关。尽管与MEC存在一定形态学重叠，但综合组织学、免疫组织化学及分子检测结果有助于支持PA的诊断（不含癌性成分）。对这一诊断陷阱的认识对于避免在FNA或芯针活检中过度诊断至关重要。
