《Head and Neck Pathology》：The Historical Evolution of Head and Neck Tumor Pathology in WHO Classifications: From Morphology to Molecular Taxonomy
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目的：本文回顾了过去五十年间WHO头颈部肿瘤分类的演变，重点阐述了塑造当代头颈病理学的重大概念性与分类学变革。
方法：本研究对主要WHO头颈部肿瘤分类进行了回顾性分析，重点关注诊断概念与分类原则的变化，而非个别肿瘤实体的增减。
结果：WHO分类已从基于形态学、
目的：本文回顾了过去五十年间WHO头颈部肿瘤分类的演变，重点阐述了塑造当代头颈病理学的重大概念性与分类学变革。
方法：本研究对主要WHO头颈部肿瘤分类进行了回顾性分析，重点关注诊断概念与分类原则的变化，而非个别肿瘤实体的增减。
结果：WHO分类已从基于形态学、部位特异性的体系，演变为整合了临床病理学与分子生物学的分类系统。早期版本强调组织形态学与假定的组织起源。然而，随后的分类逐渐纳入了免疫表型与分子发现。对病毒相关肿瘤及复发性分子改变的识别，有助于定义新的实体并完善现有类别。第五版通过引入必要与理想的诊断标准，进一步标准化了肿瘤分类学，体现了生物学驱动的分类方法。
结论：WHO分类的演变反映了肿瘤生物学的重大进展，并对诊断实践与临床解读产生了深远影响。未来的分类可能会纳入日益复杂的分子、数字化及计算方法，同时维持标准化、可重复且具有临床意义的诊断标准。
引言
WHO头颈部肿瘤分类在过去五十年经历了显著变革。自上世纪70年代初首版WHO组织学分型手册发布以来，病理学、分子生物学、流行病学及肿瘤学的进步逐步重塑了这些肿瘤的定义与分类方式。WHO肿瘤分类在这一过程中发挥了核心作用，为诊断、研究与患者管理提供了国际框架。后续各版次反映了肿瘤生物学的重大进展，逐步将免疫组织化学、病毒相关致癌机制、分子改变及基因组生物标志物纳入分类体系。这一演变还伴随着分类组织方式的变革——早期分册由相对少数专家编写，后续版本则吸纳了更广泛的作者、更大的编辑委员会及多学科专业知识，并通过广泛的同行评议及临床医师与放射科医师的参与，增强了分类的临床相关性与科学严谨性。本综述审视了WHO头颈部肿瘤分类从早期分册时代到第五版的历史发展，着重强调了推动现代肿瘤分类学的重大概念性变革，包括从形态学向分子病理学的过渡、病因学定义疾病的识别，以及在头颈病理学领域建立标准化分类框架。
WHO头颈部肿瘤分类的演变
WHO头颈部肿瘤分类源于一个简单而关键的需求：为病理学家提供共享的诊断语言。最早的分类旨在基于当时最佳的病理学知识提供可重复的诊断标准。然而，在随后的数十年里，分子病理学的进步彻底改变了分类体系，使其从大体描述性的形态学框架演变为整合了免疫表型、分子、病因学及临床特征的综合分类系统。
1971–1978年 - 分册时代：构建共同的诊断词汇
在上世纪70年代，WHO采用了一种不同的方法来处理头颈病理学，以一系列部位特异性分册的形式呈现，而非单一整合的分类。口腔与口咽部肿瘤、牙源性肿瘤与颌骨病变、涎腺肿瘤以及上呼吸道肿瘤各有独立卷册。这些出版物虽按现代标准较为简单，但建立了首个国际标准化的头颈肿瘤诊断框架。早期分册主要基于形态学，反映当时的组织发生学概念，依据常规苏木精-伊红切片观察到的结构与细胞学特征进行分类，辅助技术的贡献甚微。常见分类包括上皮性肿瘤、间叶性肿瘤、黑色素细胞病变、组织发生未定肿瘤及瘤样病变等宽泛类别。牙源性与涎腺病理学因其显著的形态多样性而面临挑战。早期的牙源性分类试图组织来源于牙形成组织的病变，但上皮性、外胚间充质性与混合性肿瘤之间的区分仍不完善。同样，1972年的涎腺分册处理了外科病理学中最具异质性的组别之一，单个肿瘤内显示出多种分化方向。即使在早期阶段，已明显看出单纯形态学存在局限，因为某些肿瘤的生物学行为无法完全通过其镜下外观预测。神经内分泌肿瘤是当时分类体系局限性的早期例证——在1978年的上呼吸道肿瘤分类中，神经内分泌病变仅以宽泛的形态学框架呈现，反映出对其生物学与组织发生多样性的有限理解。
1991–1997年 - 形态学精炼：组织发生、生物学行为与临床风险
在整个90年代，第二代WHO分册得以出版。这一代更侧重于精炼形态学标准、组织发生学概念及临床病理学关联，而非扩大已确认实体的数量。尽管分类体系仍基本基于形态学，但对生物学行为、预后分层以及相似镜下表现的肿瘤可能具有不同临床结局的认识得到了加强。多个解剖部位经历了重大修订。1991年的上呼吸道与耳部肿瘤分类拓宽了头颈病理学的范围，将鼻腔、鼻咽、喉、下咽、气管及耳部病变纳入更全面的诊断系统。神经内分泌肿瘤尤其体现了这一时期取得的精炼成果——新增了非典型类癌与小细胞神经内分泌癌，反映了对喉部神经内分泌肿瘤形态学与生物学谱系更细致的认识。与此同时，涎腺病理学超越了宽泛的描述性类别，将既往的“单形性腺瘤”类别细分为更具可重复性的实体。在恶性肿瘤方面，黏液表皮样肿瘤与腺泡细胞肿瘤被确认为癌。牙源性病理学分类也经历了实质性精炼——1992年的分类系统依据假定的组织起源及产生牙硬组织的能力进行组织，提供了更系统的方法来区分上皮性、外胚间充质性与混合性牙源性肿瘤。另一项概念性进展发生于1997年，即口腔癌与癌前病变分类的出版——该著作将临床风险评估纳入分类框架，涉及白斑与红斑等与恶性转化风险增高相关的临床定义疾病，但仍将口腔上皮异常增生作为恶性转化的主要组织病理学指标。
2005年 - 整合与遗传学：首部统一头颈蓝皮书
2005年《头颈部肿瘤病理学与遗传学》的出版标志着重大转折。WHO首次以其之前系列部位特异性分册替换为一本涵盖所有头颈肿瘤的综合性卷册。这一结构重组不仅是格式变化，更反映了向多学科肿瘤表征的更广泛概念性转变。虽然形态学仍是诊断基础，但免疫表型图谱、遗传学改变、临床表现及生物学行为获得了更多关注。分子发现的纳入尤为重要——尽管分子改变尚未用作诊断标准，但复发性遗传学异常被系统地纳入肿瘤发病机制与分类的讨论中。涎腺病理学中，多形性腺瘤中涉及PLAG1与HMGA2的复发性改变，以及黏液表皮样癌中的CRTC1/3::MAML2融合，是分子遗传学融入头颈肿瘤病理学的经典范例。癌在多形性腺瘤中被标准化为肿瘤进展模型，强调包膜内型、微小浸润型与明显浸润型。牙源性病理学方面，腺瘤样牙源性肿瘤从混合性牙源性类别移至上皮性牙源性肿瘤组；更具争议的是，牙源性角化囊肿基于其局部侵袭性行为、高复发率、与痣样基底细胞癌综合征的关联以及Hedgehog通路中的PTCH1改变，被更名为角化囊性牙源性肿瘤。同样，钙化性牙源性囊肿被更名为钙化性囊性牙源性肿瘤。此外，本章节未描述颌骨囊肿。
2017年 - 病毒与分子实体进入常规分类
第四版于2017年出版，代表了头颈病理学史上最重大的范式转变之一。该版在2005年版引入分子数据整合的基础上，牢固确立了病毒致癌机制与分子改变作为肿瘤分类的核心组成部分。首次，分类不仅基于形态学与假定的组织发生学，而是越来越多地反映驱动肿瘤发展的生物学与病因学机制。最重要的变化之一是正式将HPV相关性与HPV非依赖性口咽部鳞状细胞癌认定为独立的疾病。p16免疫组织化学与HPV检测纳入常规诊断实践从根本上改变了对口咽癌的诊断方法。第四版还纠正了2005年一些有争议的牙源性决定——角化囊性牙源性肿瘤回归囊肿类别，恢复为牙源性角化囊肿；钙化性囊性牙源性肿瘤也回归囊肿类别；颌骨囊肿重新纳入分类；成釉细胞瘤分类得到简化。该版反映了分子病理学在多个解剖部位的日益增长的影响力。复发性遗传学改变不再仅仅被视为生物学观察，而是特定肿瘤的定义性特征。涎腺病理学中，继ETV6::NTRK3融合发现后，分泌性癌被纳入分类，展示了分子发现如何重新定义异质性诊断类别并创建新的疾病实体。命名上也进行了精炼，如多形性腺癌取代了旧称多形性低度恶性腺癌。筛状腺癌被置于多形性腺癌谱系内，导管内癌也被确认。此外，此前被认为独立的实体（如囊腺癌与肠型腺癌）被归入腺癌非特指型谱系。在鼻窦与鼻腔病理学中，NUT癌及其他以特定分子改变为特征的未分化肿瘤得到了越来越多的认识。神经内分泌肿瘤方面，该版进一步精炼了形态学谱系，区分了高分化、中度分化与低分化神经内分泌癌，低分化类别又细分为小细胞型与大细胞型。
2022/2024年 - 从分类到分类学：标准、选择性与分子定义
第五版在线发布于2022年、印刷版出版于2024年，代表了从描述性形态学到整合性肿瘤分类学数十年转型的顶峰。与前几版不同，第五版最重要的创新是在整个WHO肿瘤分类系列中采用了标准化的分类学框架。肿瘤现按层级水平组织，包括部位、类别、家族或纲、类型与亚型。第二项重大创新是为每种疾病建立了必要与理想的诊断标准，将强制性诊断特征与支持性发现区分开来，同时将临床、影像学、组织学、免疫表型与分子信息整合到统一的诊断框架中。现行分类反映了分子病理学在头颈肿瘤学领域的成熟——复发性遗传学改变越来越多地被纳入肿瘤定义、诊断算法与鉴别诊断中。口腔、下咽、喉、气管与咽旁间隙方面，口腔潜在恶性疾病与口腔上皮异常增生被更清晰地分离，黏膜下纤维化与HPV相关性异常增生获得了专门讨论。疣状癌与隧道样癌现设有专门章节。神经内分泌肿瘤是第五版分类学协调的另一重要例证——遵循跨器官系统建立的IARC/WHO框架，2022年分类将“神经内分泌癌”一词保留用于低分化上皮性肿瘤，并引入“神经内分泌肿瘤”用于高分化肿瘤。涎腺章节经历了最为实质性的变化——硬化性多囊性腺瘤被重新归类为肿瘤；基于分子特征定义了新的恶性实体，包括黏液腺癌、硬化性微囊性腺癌、微分泌性腺癌及导管内癌闰管导管变异型。牙源性与颌面骨肿瘤方面，外科纤毛囊肿被加入颌骨囊肿组；腺样成釉细胞瘤被确认为一种新的良性上皮性牙源性肿瘤；节段性牙上颌发育不良被引入纤维-骨性肿瘤与发育不良组；伴有TFCP2重排的横纹肌肉瘤被加入恶性颌骨肿瘤。鼻窦病理学是第五版发展最快的领域之一——分子诊断的进展导致了对若干遗传学定义疾病的识别与精炼，包括SMARCB1与SMARCA4缺陷型癌、双表型鼻窦肉瘤、NUT癌、HPV相关性多表型鼻窦癌，以及具有IDH基因突变的肿瘤。DEK::AFF2鳞状细胞癌作为新兴实体被纳入，目前被视为非角化性鳞状细胞癌的一个亚型。
从分类到临床影响：挑战与未来方向
WHO头颈部肿瘤分类的演变不仅仅反映了新实体的识别或命名的变化。随着每一版的推进，肿瘤分类的角色已从主要基于形态学的描述性体系逐步转变为整合了组织病理学、免疫表型、分子、病因学与临床信息的综合框架。这反映了执业病理学家角色的演变。现代诊断越来越需要将形态学解读与分子发现、病毒生物标志物及临床病理学背景相结合，以定义具有生物学意义的疾病实体，从而直接影响预后、治疗决策及靶向治疗的适用性。尽管如此，重要的挑战依然存在。最大的挑战之一是在诊断稳定性与科学发现的快速步伐之间取得平衡。随着新型分子改变与潜在肿瘤亚型的持续涌现，未来的WHO分类将需要在确认新疾病实体之前应用明确的验证标准。此外，虽然许多分子改变高度特征性，但它们并非完全特异，应结合细致的形态学评估进行解读。未来的分类可能会纳入日益整合的模型，结合基因组学、表观基因组学、转录组学、数字病理学与人工智能。尽管如此，形态学预计且应当继续作为诊断的基石，新兴技术的作用是精炼而非取代传统组织病理学。
结论
在过去的五十年里，WHO头颈部肿瘤分类随着病理学的进步而不断演变。它已从一个描述性的、基于形态学的体系转变为整合了临床、病理、免疫表型、分子与病因学信息的综合分类学。每一版都精炼了诊断标准，确认了新的疾病实体，并逐步重新定义了肿瘤分类的基本原则。这反映了对头颈部肿瘤生物学日益深入的理解。WHO分类的历史表明，肿瘤分类学是一个由科学发现与临床需求驱动的动态过程。它不仅仅是命名变化的记录；它展示了病理学的进步如何持续重塑诊断实践与我们对疾病的理解。这一演变为未来的分类奠定了基础，这些分类将继续整合新兴的生物学知识，同时保持五十多年来定义WHO分类的清晰性、可重复性与临床相关性。
