靶向ABCB1和ABCG2转运体以对抗癌干细胞介导的耐药性和复发：一项综合计算研究

《In Silico Pharmacology》：Targeting ABCB1 and ABCG2 transporters to combat cancer stem cell-mediated drug resistance and relapse: an integrated computational study

　　**摘要**化疗治疗结束后，癌症复发在患者中较为常见，而癌症干细胞（CSCs）是导致化疗耐药的主要原因。化疗耐药涉及多种机制，其中主要贡献因素之一是细胞膜上ABC家族受体的过度表达，包括ABCB1（P-糖蛋白）、ABCG2（BCRP）和ABCC1（MRP1）。调节这些受体的活性可能有助于降低治疗耐药性。在本文中，我们从NPACT数据库中检索了植物来源的生物活性化合物，并针对ABCB1和ABCG2转运蛋白进行了分子对接、分子动力学模拟和MMGBSA分析。藏红花素（Crocetin）、加地那宁（Gartanin）和硫黄素酮（Sulfuretin）的对接精确得分分别为?7.36、?5.214和?5.196 kcal/mol，均比ABCB1的标准参考调节剂Zosuquidar（?2.238 kcal/mol）的得分更为负值。儿茶素（Catechin）、加那酮C（Garcinone C）和Taxifolin的对接精确得分分别为?7.36、?7.009和?6.895 kcal/mol，均比ABCG2的标准参考调节剂伊马替尼（Imatinib，?0.936 kcal/mol）的得分更为负值。分子动力学模拟研究中的RMSD（均方根偏差）和RMSF（均方根涨落）图表明，藏红花素、加地那宁和硫黄素酮与ABCB1表现出更强且更稳定的结合亲和力，而儿茶素、加那酮C和Taxifolin与ABCG2表现出比各自参考调节剂更稳定的相互作用和结合亲和力。藏红花素、加地那宁和硫黄素酮的结合自由能（ΔGbind）分别为?35.6863、?38.0847和?31.4192 kcal/mol，而参考调节剂Zosuquidar与ABCB1转运蛋白的结合自由能为?30.7985 kcal/mol。在ABCG2方面，儿茶素、加那酮C和Taxifolin的结合自由能（ΔGbind）分别为?36.3694、?67.2987和?60.6426 kcal/mol，而参考调节剂伊马替尼的结合自由能为?35.355 kcal/mol。综合分子对接和MMGBSA分析证实，所鉴定的化合物与其各自靶标显示出优越的结合亲和力和能量稳定的相互作用，且可能具有ABCB1调节作用。