Paraphamide B作为非小细胞肺癌EGFR优先双EGFR/ALK结合候选物的计算表征

《In Silico Pharmacology》：Computational characterization of Paraphamide B as a potential EGFR-preferential dual EGFR/ALK-binding candidate for non-small cell lung cancer

　　摘要获得性耐药仍是EGFR和ALK驱动的肺癌治疗中的主要障碍。双靶点抑制是理论上应对这些通路间补偿性信号传导的策略，但仍需通过实验验证激酶抑制作用和细胞活性，以确认经计算筛选出的化合物是否具有生物活性。在本研究中，采用多阶段计算流程，从包含36,454种化合物的NPAtlas微生物天然产物数据库中筛选候选的EGFR/ALK双结合分子。通过类药性和结构警示筛选，将该化学空间缩减至3,912种化合物用于虚拟筛选。基于其综合对接性能以及对EGFR的Met769和ALK的Met1199位点铰链区相互作用的预测，Paraphamide B被列为优先候选物，对接得分分别为?9.0和?7.8 kcal/mol。通过三次重复的200 ns分子动力学模拟评估配体-蛋白质相互作用的重复性和持续性。MM-GBSA计算显示，EGFR的相对结合能估计值（?37.43 ± 4.82 kcal/mol）优于ALK（?16.67 ± 1.55 kcal/mol）。构象聚类和基于PCA的自由能景观分析表明，Paraphamide B相关复合物采样的构象集合相对局限，与参考抑制剂结合体系相当。计算ADMET分析表明其具有有利的理化性质和类药性特征，但同时也预测到CYP抑制作用和毒性风险，需要实验评估。DFT分析表征了Paraphamide B的电子性质，包括其亲电性和分子静电势，为预测的相互作用几何构型提供了理化背景。综上所述，这些结果表明Paraphamide B可能是一种有前景的经计算筛选的双靶点候选化合物，具有EGFR优先结合的预测相互作用特征，值得进一步实验验证。