荷兰≥50岁成人呼吸道合胞病毒（RSV）住院负担：基于数据库与时间序列建模分析（2013–2020）

《Infection》：Respiratory syncytial virus in adults aged?≥?50 years in the Netherlands: a database and time-series modelling analysis (2013–2020)

　　

摘要专业翻译 目的：呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）是导致老年人急性呼吸道感染（acute respiratory infection, ARI）的重要但历史上研究不足的病原体。本研究旨在利用时间序列建模（time-series modelling, TSM）量化荷兰二级医疗中ARI相关住院人数，并估算RSV相关疾病负担。 方法：这项回顾性队列研究（2013年7月1日至2020年2月29日）利用了PHARMO数据网络中常规收集的初级和二级医疗数据。研究人员通过国际疾病分类（International Classification of Diseases, ICD）-10编码识别年龄≥50岁患者的ARI相关住院，并描述其患者和临床特征及医疗资源利用情况。研究人员使用准泊松（Quasi-Poisson）回归模型，按年龄和风险组估算了RSV和流感相关的ARI及下呼吸道疾病（lower respiratory tract disease, LRTD）住院人数和年发生率。 结果：共记录了63,420例患者的97,279次ARI住院。估算的RSV相关ARI住院率在年龄≥50岁和≥75岁成人中分别为0.70/1,000人年（person-years, PY）至1.92/1,000 PY。RSV相关LRTD住院率在这些人群中为0.63/1,000 PY至1.73/1,000 PY。高危个体住院率更高。估算的RSV住院人数最高可达观察值的六倍。在高峰期，高达30%的ARI（20%的LRTD）住院可归因于RSV。RSV编码住院的平均住院时长为7–8天，30%的患者在90天内发生全因再入院。 结论：RSV造成的显著住院负担提示应将RSV预防策略（包括疫苗接种）与流感及其他ARI和LRTD病因一并优先考虑。

论文解读

一、研究背景与目的

呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）是导致急性呼吸道感染（acute respiratory infection, ARI）的主要病原体之一，据估计2015年工业化国家老年人中RSV相关ARI病例约达150万例。RSV感染的临床表现范围广泛，从轻度上呼吸道疾病到严重下呼吸道疾病（lower respiratory tract disease, LRTD），如肺炎和呼吸衰竭，甚至可能导致死亡。婴幼儿、老年人以及患有慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）、哮喘、糖尿病、心脏病和免疫抑制等慢性疾病或合并症的患者是RSV重症感染的高危人群。

历史上RSV缺乏特异性治疗手段，相关疾病的临床护理主要以支持性治疗为主。RSV在临床上长期被低估诊断，由于缺乏常规检测且诊断敏感性低，仅有最严重的RSV病例被发现。在欧洲，≥60岁成人中RSV相关住院率估计比未经调整的估算值高出2.2至6.4倍。具体到荷兰，RSV每年在≥60岁人群中可能造成高达每10万人年193例ARI住院。

多种RSV疫苗（GSK的佐剂化RSVPreF3、辉瑞的RSVPreF、莫德纳的mRNA-1345）已被批准用于老年人。尽管许多欧洲国家已根据疫苗可及性实施了RSV免疫策略，但部分国家尚未建立相关指南。荷兰卫生委员会于2025年3月建议针对75岁以上人群以及60至75岁的高危医学群体和长期护理机构居民实施国家RSV免疫规划。然而，最终决策需待保护持续时间明确以及最佳再接种间隔确定后方可做出。为给疫苗及其他预防措施的公共卫生和临床决策提供依据，有必要进一步了解老年人RSV真实疾病负担，并弥补现有文献在医疗负担和医疗资源利用（healthcare resource utilisation, HCRU）方面的空白。

为克服RSV负担数据的现有局限性，多种回归时间序列建模（time-series modelling, TSM）策略已被用于更准确地估算RSV负担。这些模型利用病毒传播的季节性变化，将季节性临床结局归因于特定感染。本研究旨在描述荷兰2013年至2020年≥50岁成人中ICD-10编码的RSV特异性ARI住院的患者和临床特征及HCRU，并应用TSM方法提供按年龄和风险组划分的RSV相关住院负担的最新估算。

二、研究方法概述

本研究为一项非干预性回顾性队列研究，基于荷兰PHARMO数据网络的常规收集初级和二级医疗数据，该网络覆盖超过700万活跃人群，包含荷兰80%医院的数据及约20%荷兰人口的GP数据。研究期间为2013年7月1日至2020年2月29日，即荷兰COVID-19大流行之前。研究纳入首次ARI相关住院时年龄≥50岁的患者，ARI定义为住院记录中任何主要或次要诊断编码提及ARI。研究分析了四个编码诊断组：任何ARI、病原体特异性ARI、RSV特异性ARI和流感特异性ARI。患者被划分为高危人群的标准为存在至少一种以下合并症诊断编码：COPD、哮喘、其他慢性呼吸/肺部疾病、慢性心力衰竭、晚期肝脏或肾脏疾病或糖尿病。

统计方法上，研究人员使用带恒等链接的准泊松（Quasi-Poisson）回归模型进行时间序列建模，将每月ARI住院人数回归到每月ICD-10编码的RSV和流感住院人数上，后者作为≥50岁人群中实验室确诊RSV和流感季节性传播的代理指标。模型纳入线性、二次、三次趋势项及谐波正弦和余弦函数以捕捉季节性变化，并使用Akaike信息准则（AIC）进行前向选择确定最优模型。由于事件计数不支持周度建模，最终采用月度聚合数据进行建模，并评估了一个月的滞后/超前项。

三、研究结果

研究人群人口统计学和临床特征：研究期间共63,420例≥50岁患者发生97,279次ARI住院，其中12,053例有病原体特异性、706例有RSV特异性、4,914例有流感特异性ARI诊断编码。RSV特异性和流感特异性ARI组的首次住院平均年龄和年龄中位数均较高（均为74.1岁和75.0岁）。任何ARI住院患者以男性为主（53%），而RSV特异性ARI首次住院患者以女性为主（56%）。社会经济因素方面，最贫困群体占ARI住院比例最高（24%对15%）。高危患者占住院比例很高：任何ARI病例的86%、病原体特异性ARI的85%、RSV特异性ARI的91%和流感特异性ARI的84%。最常见的合并症为慢性呼吸系统疾病、心脏疾病、糖尿病和免疫受损状态，这些在RSV特异性组中普遍更高。

观察和估算的住院人数：2013年7月至2020年2月期间，≥50岁研究人群中ARI相关住院的中位数为14,302例，总计97,279例。RSV编码住院仅记录166例，平均年住院率为0.16/1,000人年（PY），流感为0.98/1,000 PY。通过TSM估算，≥50岁成人中RSV相关ARI住院年率为0.70/1,000 PY，流感为1.12/1,000 PY；RSV相关LRTD住院率为0.63/1,000 PY，流感为0.59/1,000 PY。估算的RSV和流感相关住院率均随年龄增长而增加。≥60岁人群中RSV相关LRTD住院估算为0.98/1,000 PY，≥75岁人群为1.73/1,000 PY。所有年龄组中RSV相关LRTD年率均高于流感相关LRTD。整个研究期间，RSV占≥50岁成人所有LRTD住院的4.72%，流感占4.44%。在2018/2019季节高峰期，各年龄组中高达20%以上的LRTD住院和近30%的ARI住院可归因于RSV。RSV的观察值与估算值乘数比在所有年龄组中均高于流感，表明RSV相关住院被低估的程度更大。≥60岁总体人群中LRTD住院的估算值比观察值高出6倍。

高危人群：在高危人群中，TSM分析同样估算出远高于观察值的RSV和流感相关住院数。≥50岁高危人群中RSV相关ARI住院估算年率为0.79/1,000 PY，流感为1.11/1,000 PY。≥75岁高危成人中RSV和流感的估算年率分别增至2.44/1,000 PY和3.29/1,000 PY。整个研究期间，RSV占≥50岁高危人群所有LRTD住院的4.95%，略高于流感的4.17%。

医疗资源利用：任何ARI或流感相关ARI住院的中位住院时长（length of stay, LOS）随年龄增长而增加，任何ARI从50–54岁患者的6天升至≥90岁患者的8天。相比之下，RSV相关ARI的中位LOS在不同年龄组间均保持在7至8天。需要重症监护室（intensive care unit, ICU）入住和通气支持的患者比例通常随年龄增长而下降。RSV诊断组患者通气支持比例最高，在60–64岁年龄组达到峰值12%。RSV诊断组中≥50岁人群90天内全因再入院率为30%，70–74岁年龄组达到峰值39%；流感诊断组中25%的患者因任何原因再入院。

四、讨论与结论

研究讨论部分指出，本研究结果与现有文献一致，证实RSV是老年人急性呼吸道疾病的重要贡献因素，且随年龄增长显著增加。估算的RSV相关住院率与Osei-Yeboah等人（2023）和Johannesen等人（2025）在荷兰的研究结果大致相符，验证了TSM在评估RSV影响方面的有效性。RSV相关住院的估算值比ICD-10编码观察值高出多达六倍，与Pliakas等人（2025）发现的实验室确诊RSV病例数比RSV ICD-10编码住院数高5.6倍的结果一致，凸显了改进诊断和监测实践的重要性。高危人群中合并症的高患病率与全球证据一致，表明合并症患者RSV风险增高。社会经济差异方面，最贫困人群ARI患病率较高。HCRU方面，RSV相关住院时长和再入院负担与流感相当，支持将RSV预防与流感预防一并优先考虑。

研究结论为：本研究全面评估了荷兰≥50岁成人（包括RSV重症感染高危人群）的RSV相关住院负担。观察值与估算值之间的显著差异凸显了RSV诊断漏报的严重性，以及建模策略在更准确估算疾病负担方面的价值。本研究进一步说明加强RSV监测和编码实践的迫切必要性，以更好地为老龄化人群的公共卫生决策和监测提供信息。研究证实的RSV显著季节性负担支持将RSV预防策略（包括疫苗接种）与流感及其他ARI和LRTD病因一并优先考虑。