蛛网膜下腔出血中Capg通过线粒体损伤相关炎症信号介导氧化应激与神经炎症

《Inflammation》：Capg Aggravates Neuroinflammatory Injury, Oxidative Stress, and Glial Activation After Subarachnoid Hemorrhage

　　

摘要

蛛网膜下腔出血（SAH）引起以氧化应激和神经炎症为特征的早期脑损伤，但连接这些过程的分子介导机制仍不清楚。我们旨在识别与SAH相关的生物标志物，并确定Capg在继发性脑损伤中的功能作用。整合了公共转录组数据集，并采用LASSO、SVM-RFE、随机森林和SHAP分析来优先选择候选基因。在小鼠SAH模型中对所选基因进行了验证。通过评估神经功能、脑水肿、血脑屏障破坏、胶质细胞激活、炎症介质、氧化应激、铁死亡相关标志物以及线粒体损伤相关蛋白，在体内以及OxyHb刺激的BV2细胞和原代小鼠星形胶质细胞中检测了Capg沉默的效果。鉴定出CAPG、DSP和PHGDH为候选SAH相关基因，其中CAPG表现出显著的上调。在小鼠中，Capg沉默改善了神经功能，减轻了脑水肿和血脑屏障通透性，并减弱了胶质细胞激活和神经元损伤。Capg敲低还降低了IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-18，恢复了IL-10表达，并缓解了氧化应激和铁死亡相关的改变，表现为GPX4和SOD1表达增加以及ACSL4表达降低。在OxyHb刺激的BV2细胞中，Capg沉默降低了BAX、tBID、BAK和cleaved caspase-1的表达，支持了Capg与线粒体损伤相关炎症信号之间的关联。Capg与SAH后的氧化应激、神经炎症、线粒体损伤相关信号及细胞因子释放有关。靶向Capg可能有助于限制继发性脑损伤，但其直接下游机制仍需进一步验证。