巨噬细胞作为神经免疫传感器与效应器：神经对跨组织及疾病炎症的调控

《Inflammation Research》：The macrophage as a neuroimmune sensor and effector: neural control of inflammation across tissues and disease

： 背景： 巨噬细胞曾主要被视为先天免疫的清除细胞，现已被公认为神经系统的组成性伙伴。在神经组织中，其身份由神经元和胶质细胞所指令，同时它们反过来塑造神经功能——修剪突触、调节神经元兴奋性，并执行抑制炎症的自律神经指令。 目的： 本文提出一个基于三项原则的机制模型：第一，神经和胶质信号在共享的髓系模板（myeloid template）上规定巨噬细胞身份；第二，巨噬细胞是自律神经反射弧（autonomic reflex arc）内的双向传感器–效应器节点，既传递神经输出，又产生传入神经所检测的细胞因子信号；第三，该传感器–效应器弧具有模块化特征，在大脑、脾脏、肠道、心脏和脂肪组织中重复出现。研究人员特别关注炎症反射的传入臂，其现已超越迷走神经，扩展至伤害感受器（nociceptor）和颈动脉体（carotid body）——一种动脉化学感受器，可感知循环炎症信号并招募交感抗炎通路——以及应激反应性神经回路，交感神经输出通过该回路驱动髓系生成（myelopoiesis）、神经炎症和病态行为。随后研究人员转向疾病状态，在神经退行性疾病、慢性疼痛、肠–脑轴紊乱和代谢性疾病中，巨噬细胞功能被病变或衰老的微环境所改变。 结论： 本文所描述的神经免疫回路在这些疾病中是否本身受到破坏，而非仅与之共存，在很大程度上尚未得到验证，研究人员概述了此类证据所需的条件。最后研究人员主张，调节这些回路而非广泛抑制巨噬细胞活性，是更为合理的治疗目标。

论文主体内容总结：

引言：围绕一个细胞重新统一两大系统

二十世纪的大部分时间里，神经科学与免疫学作为独立学科发展，部分原因在于中枢神经系统（CNS）免疫豁免的概念以及神经和免疫信号使用大体不重叠机制的假设。这一观点已不再成立：两大系统通过共享介质、受体和解剖界面持续通信，共同调节稳态及对损伤和感染的反应。巨噬细胞在多个位点参与这一整合。作为分布最广泛的先天免疫细胞，它接收来自神经系统的信号，并通过其分泌的介质反过来影响神经元功能。多项证据支持将巨噬细胞视为神经免疫细胞——即一种由微环境指令的功能状态，突出存在于神经相关、内脏和CNS驻留群体中，而非每种组织巨噬细胞的内在属性。小胶质细胞不仅作为免疫哨兵，还通过发育期突触修剪及成年期支持神经发生和学习来参与神经回路形成。在外周，巨噬细胞与交感、感觉和肠神经元紧密相邻，清除神经递质、调节器官功能并调节神经元活性。自律神经系统的传入和传出臂利用巨噬细胞作为系统性炎症的传感器和效应器，巨噬细胞–伤害感受器界面参与疼痛的产生、放大和消退。

神经免疫细胞的起源

巨噬细胞通过比较生物学进入科学领域：1882–1883年在墨西拿，Elie Metchnikoff观察到移动的间充质细胞包围插入海星幼虫的玫瑰刺，这是吞噬作用的奠基性观察。神经免疫谱系同样有深厚根源：1919–1921年间，Pio del Rio-Hortega将小胶质细胞鉴定为独特的CNS群体，并正确推断其中胚层起源、吞噬能力及在疾病中转化为反应性形态。巨噬细胞谱系与免疫学的重新统一遵循三个发展：自律神经系统反射性控制先天免疫细胞因子产生的证明；小胶质细胞源自卵黄囊、独立于骨髓维持的发现；以及感觉神经元与巨噬细胞在损伤部位双向通信的确认。

神经系统的巨噬细胞群体

CNS包含两类驻留巨噬细胞：实质小胶质细胞和CNS界面的边界相关巨噬细胞（BAMs）。小胶质细胞约占CNS细胞的5–10%，以近乎规则、不重叠的阵列覆盖脑和脊髓，延伸高度运动的突起持续巡视实质并与神经元、突触和血管接触。其转录特征由稳态基因定义——P2RY12、TMEM119、SALL1、HEXB、OLFML3——这些基因将其与其他CNS巨噬细胞和外周髓系细胞区分开来，并依赖于CNS微环境的持续指令。与多数外周巨噬细胞不同，它们在成年期长期存活并局部自我更新，稳态下单核细胞贡献极小。实质之外，BAMs占据血管周围间隙、脑膜和脉络丛，表达CD206（MRC1）、LYVE1和MHC II类分子。外周神经系统也遍布巨噬细胞：外周神经的子宫内膜和神经外膜存在驻留巨噬细胞，与轴突和施万细胞相邻；交感神经元相关巨噬细胞（SAMs）表达去甲肾上腺素转运体SLC6A2和单胺氧化酶A，可摄取并分解交感末梢释放的去甲肾上腺素。胃肠道含有体内最大的巨噬细胞池，其中具有特别神经免疫意义的是位于平滑肌层内、与肠神经系统相邻的肌层巨噬细胞。

神经对巨噬细胞身份的指令

小胶质细胞的发育起源是其神经免疫身份的基础。诱导性命运图谱显示，成年小胶质细胞几乎完全源自胚胎卵黄囊产生的原始巨噬细胞，在定向造血建立和血脑屏障闭合前定植发育中的神经上皮。定植依赖转录因子PU.1和IRF8及CSF1R信号。尽管小胶质细胞与外周巨噬细胞共享髓系起源，其身份由CNS微环境施加：神经环境中的TGF-β是稳态小胶质细胞特征所必需；神经元趋化因子（CX3CL1）通过CX3CR1约束小胶质细胞活化并是正常突触修剪所必需；神经元CD200通过CD200R提供紧张性抑制信号；IL-34和CSF1通过CSF1R维持小胶质细胞存活。身份并非固定：移植和耗竭–再增殖实验表明，稳态特征需要持续的环境指令，细胞离开CNS后即丧失。小胶质细胞表达专门的感知受体库——微胶质感知组（sensome），包括嘌呤能、趋化因子和模式识别受体及TREM2-DAP12模块。小胶质细胞成熟还依赖肠道微生物群：无菌小鼠的小胶质细胞存在缺陷，再定植或短链脂肪酸可纠正。

稳态神经免疫功能

小胶质细胞消除突触从而细化神经回路。经典补体级联标记突触以供消除，C1q定位于突触亚群并通过C3沉积标记其移除；小胶质细胞以活性和补体受体3依赖性方式吞噬补体标记的突触前输入，活性较低的输入被优先消除；该吞噬过程需要神经元CX3CL1向小胶质细胞CX3CR1的信号。修剪因此是一个免疫细胞利用免疫分子执行发育功能的过程。小胶质细胞还提供直接营养支持：小胶质细胞来源的脑源性神经营养因子（BDNF）促进学习依赖性突触形成。在外周，巨噬细胞来源的BMP2调节控制蠕动的肠神经元，而交感β2-肾上腺素能输入在肠道感染期间驱动组织保护性巨噬细胞程序；交感神经元相关巨噬细胞通过局部清除去甲肾上腺素，调节其向靶细胞的可及性，从而塑造脂解和产热。

神经免疫界面的分子对话

外周神经元释放直接调节巨噬细胞功能的神经肽和神经递质。P物质通过神经激肽-1受体激活NF-κB，放大TNF-α、IL-1β和IL-6并增强Toll样受体反应。降钙素基因相关肽（CGRP）通过RAMP1偶联受体CALCRL升高巨噬细胞cAMP，激活蛋白激酶A并抑制NF-κB，发挥净抗炎作用；血管活性肠肽通过VPAC受体作用类似。乙酰胆碱和去甲肾上腺素分别通过α7烟碱型和β2-肾上腺素能受体抑制巨噬细胞细胞因子产生。信号也以相反方向发生：活化的巨噬细胞分泌降低感觉神经元激活阈值的介质，产生炎症性疼痛背后的外周敏化。白细胞介素-1β通过IL-1R1作用于伤害感受器末梢，激活p38 MAPK和PKC，磷酸化TRPV1和钠通道Nav1.8；TNF-α通过TNFR1敏化TRPV1和TRPA1；神经生长因子通过TrkA产生急性敏化和长期转录变化；前列腺素E2通过EP2/EP4受体增加兴奋性。单细胞和空间转录组学已系统绘制巨噬细胞–伤害感受器关系，显示巨噬细胞转录状态追踪疼痛超敏的动力学，每种损伤类型产生独特的相互作用组。巨噬细胞不仅是疼痛的生成者，也是其消退的主动介质：在修复状态产生阿片肽——β-内啡肽、甲硫氨酸脑啡肽和强啡肽——结合伤害感受器末梢的μ、δ和κ阿片受体；消退期间产生专门的前消退介质——消退素、保护素和maresins——抑制TRPV1和TRPA1敏化。

自律神经反射回路

传出臂：交感神经对巨噬细胞细胞因子输出的约束

自律神经系统对巨噬细胞细胞因子产生的反射控制由内脏交感神经介导。限制内毒素血浆TNF-α反应的反射被切断大内脏交感神经所消除，但不受迷走神经切断术影响，表明炎症反射的传出臂是交感而非副交感。解剖示踪未发现从迷走神经到脾交感神经元的神经连接。交感末梢密集支配淋巴器官、骨髓、肝脏、脂肪组织和肠道，释放去甲肾上腺素作用于巨噬细胞肾上腺素能受体。β2-肾上腺素能激活升高cAMP，激活蛋白激酶A，抑制IκB激酶，从而抑制NF-κB依赖的TNF-α、IL-6和IL-12转录，同时促进IL-10。巨噬细胞还表达α7烟碱型乙酰胆碱受体，乙酰胆碱通过该受体抑制NF-κB信号及TNF-α、IL-1β、IL-6和HMGB1的产生。

有争议的传出臂：胆碱能模型与内脏–交感模型的比较

传出臂的身份存在真正争议。Tracey及其同事提出的胆碱能抗炎通路中，传出迷走活动最终将乙酰胆碱递送至脾巨噬细胞的α7烟碱受体：电迷走刺激减弱内毒素诱导的TNF-α和休克；α7受体是胆碱能约束细胞因子释放所必需；脾脏缺乏直接胆碱能支配的表象通过中继得以调和——去甲肾上腺素能脾神经信号招募胆碱乙酰转移酶阳性、合成乙酰胆碱的CD4+T细胞，提供作用于巨噬细胞α7受体的乙酰胆碱。内脏模型则基于去神经和示踪证据，将传出输出置于交感而非副交感分支。两种模型在效应器化学上一致——均汇聚于巨噬细胞NF-κB依赖性细胞因子产生的抑制——而在布线上分歧。开放问题包括：功能性迷走–脾回路是否存在；胆碱乙酰转移酶阳性T细胞中继是否必要；α7和β2介导信号在体内的权重如何。

传入臂：神经系统如何检测炎症

反射需要传入臂。迷走感觉传入表达炎症细胞因子受体并将外周免疫状态中继至脑干。伤害感受器感觉神经元也作为传入传感器，直接检测细菌产物和炎症介质。研究人员的工作新增了动脉化学感受器：颈动脉体——颈动脉分叉处的成对化学感受器，经典上被视为动脉氧的主要传感器——被鉴定为传入免疫传感器。颈动脉体表达TNFR1，系统性TNF-α增加其颈动脉窦神经传入放电，激活孤束核（NTS）的谷氨酸能神经元，投射至延髓头端腹外侧区（RVLM）——前交感驱动的脑干来源。该NTS-RVLM回路升高至脾脏和腹腔巨噬细胞池的内脏交感神经活动。在内毒素血症中，双侧颈动脉体消融减弱LPS诱导的内脏交感神经活动升高，降低RVLM神经元c-Fos激活，降低脾去甲肾上腺素反应，并将细胞因子平衡转向炎症。颈动脉体因此表现为循环炎症危险信号的一般传感器而非TNF-α检测器；RVLM是连接传入炎症感知与内脏传出输出的交感前运动节点；传入和传出臂是可分离的。

情境依赖性与宿主防御权衡

这些反射的参与是否对宿主有利关键取决于情境。在无菌、高细胞因子环境中反射明确具有保护性：脓毒症死亡由巨噬细胞来源的细胞因子风暴引起。在活跃的复制病原体感染中，早期巨噬细胞TNF-α对中性粒细胞招募和遏制是必需的。研究人员提出反射遵循与下丘脑–垂体–肾上腺轴类似的比例原则：在受限感染的低细胞因子浓度下传入信号弱，局部巨噬细胞防御进行；仅在脓毒症范围浓度下反射才强到足以抑制巨噬细胞输出——使其成为阈值门控，在炎症比病原体更危险时参与。

组织驻留和循环巨噬细胞池

脾脏和肝脏

脾脏是神经系统控制系统性细胞因子产生的主要部位。其红髓、边缘区、CD169表达金属嗜性和生发中心巨噬细胞群体是脓毒症和内毒素血症期间系统性TNF-α的主要来源。脾脏由脾神经支配，该神经主要作为内脏传出的一部分到达器官的交感神经。交感输入约束脾巨噬细胞的TNF-α产生，切断内脏神经则移除该约束。肝脏同样密集支配，含有最大的组织巨噬细胞群体——Kupffer细胞，排列在肝窦内过滤门脉血。Kupffer细胞表达α7烟碱型和β2-肾上腺素能受体，响应胆碱能和去甲肾上腺素能输入减少NF-κB依赖性细胞因子产生。肝脏也贡献传入侧：肝门脉循环中的白细胞介素-1β增加肝迷走传入放电。

肠道、心脏和脂肪组织

胃肠道是双向巨噬细胞–神经元通信的主要位点。心脏说明巨噬细胞直接贡献于电兴奋组织的功能：巨噬细胞定植房室结，与心肌细胞形成connexin-43缝隙连接并促进正常传导。心脏巨噬细胞表达肾上腺素能和胆碱能受体。在脂肪组织中，交感输入约束巨噬细胞炎症激活，而SAMs设定局部去甲肾上腺素可及性。颞下颌关节接受来自同侧颈上神经节的交感支配，移除该支配加剧zymosan诱导的机械痛觉过敏并选择性升高关节内IL-6而不改变TNF-α。交感控制细胞因子环境是介质选择性的而非全局性的。

单核细胞产生的神经控制、应激与行为

神经系统还调节循环单核细胞及产生它们的骨髓祖细胞。交感纤维支配骨髓，造血细胞释放入血受神经和昼夜节律控制。