基于质量源于设计的负载伊伐布雷定诺索姆纳米载体开发与优化：增强细胞摄取及药代动力学性能

《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Development and Optimization of Ivabradine-Loaded Niosomal Nanocarriers Using Quality by Design for Enhanced Cellular Uptake and Pharmacokinetic Performance

　　

摘要

目的

伊伐布雷定用于治疗慢性稳定型心绞痛和心力衰竭；然而，其疗效受限于水溶性差、首过代谢广泛以及口服生物利用度中等。本研究旨在采用质量源于设计（QbD）方法开发并优化载伊伐布雷定非离子型脂质体纳米载体，以实现药物缓释并提高口服生物利用度。

方法

采用薄膜水化法制备非离子型脂质体，并通过Box-Behnken设计进行优化。评估了Span 60比例、药脂比及超声时间对关键质量属性的影响。对优化后的制剂进行了粒径、多分散指数（PDI）、Zeta电位、包封率及体外药物释放的表征。使用数学模型分析释放动力学。通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）、差示扫描量热法（DSC）、X射线衍射（XRD）及扫描电子显微镜（SEM）进行结构和理化表征。在H9c2细胞中评估细胞摄取，并在Wistar大鼠中评估药代动力学表现。

结果

优化后的制剂合意度值为0.95，粒径为104.2 nm，PDI为0.20，Zeta电位为?29.3 mV，包封率为93.1%，24小时内累积药物释放率为86.8%。药物释放遵循Korsmeyer-Peppas模型，呈非Fick扩散机制。表征研究证实形成了稳定的球形囊泡。与游离药物相比，细胞摄取提高了2.9倍。药代动力学评估显示Cmax降低（35.8 vs. 40.3 ng/mL），Tmax延长（4 h vs. 1 h），MRT增加（7.93 h vs. 3.89 h），AUC???增加（308.56 vs. 126.25 ng·h/mL），使相对生物利用度提高了2.44倍。

结论

经QbD优化的非离子型脂质体纳米载体是伊伐布雷定的一种有前景的口服递送方法，可实现缓释并改善系统暴露量。