《The Journal of Nutritional Physiology》：Untargeted plasma metabolomic profiles associated with prediabetes-related traits and nutrient intake in Mexican Americans in Starr County, Texas
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摘要要点：在德克萨斯州斯塔尔县的墨西哥裔美国人中，与糖尿病前期（prediabetes）相关性状及营养摄入相关的非靶向血浆代谢组学（untargeted plasma metabolomics）特征。19种代谢物可区分正常血糖（normoglycemia）与糖
摘要要点：在德克萨斯州斯塔尔县的墨西哥裔美国人中，与糖尿病前期（prediabetes）相关性状及营养摄入相关的非靶向血浆代谢组学（untargeted plasma metabolomics）特征。19种代谢物可区分正常血糖（normoglycemia）与糖尿病前期。8种代谢物与宏量营养素（macronutrient）摄入及糖尿病前期相关性状有关。低不饱和脂肪摄入可改变5种二酰甘油（diacylglycerol, DG），并加重糖尿病前期相关性状。
研究背景：血糖异常（dysglycemia）是全球重要公共卫生问题。美国超过三分之一人群受糖尿病前期或糖尿病影响，全球糖尿病患病率约10.5%；血糖异常可导致肾衰竭、失明和下肢损害，并带来显著经济负担。糖尿病前期较糖尿病更可逆，部分个体可在五年内恢复至正常血糖，因此识别促进恢复的因素对减少疾病进展和改善公共健康结局十分重要。西班牙裔人群糖尿病风险较高，且健康保险覆盖不足，Starr County, Texas等地墨西哥裔美国人处于医疗服务不足地区，需重点研究其血糖进展危险因素。饮食是糖尿病风险的重要环境因素，但既往膳食研究结果不一致，宏量营养素摄入与血糖异常的定量关系仍不清楚；多数宏量营养素与糖尿病风险研究在欧洲人群开展。代谢组学可揭示疾病相关代谢通路，支链氨基酸（branched-chain amino acids, BCAAs）、赤藓糖醇、甘氨酸、溶血磷脂酰胆碱及芳香族氨基酸等与糖尿病前期和2型糖尿病相关，但少有研究在高危族群中考察营养摄入与代谢物谱及血糖风险的交互。因此，研究人员在Starr County墨西哥裔美国人中识别与营养密度及糖尿病前期相关性状相关的血浆代谢物，以理解饮食、代谢与血糖异常的关系。
研究设计与结论意义：研究人员采用横断面设计，分析血浆非靶向代谢组学特征与营养摄入及糖尿病前期相关性状的关联。研究识别出19种在正常血糖与糖尿病前期间存在差异的已鉴定代谢物；进一步发现8种关键代谢物与营养摄入和糖尿病前期相关性状相关；并提示低多不饱和脂肪和单不饱和脂肪摄入可能与向血糖异常进展风险较高相关。研究意义在于为墨西哥裔美国人精准膳食预防和血糖进展干预提供候选代谢靶点。
关键技术方法（不超过250字）：横断面设计，基线来自Diabetes Prevention and Microbiome Study（DK116378）；糖尿病前期者经Diabetes Prevention Program protocols（DK109920）项目入组，并从既往2型糖尿病风险队列招募。2018—2020年从德克萨斯州Starr County招募616名35—70岁、无诊断糖尿病、无降糖药、自报墨西哥裔美国人；排除13名降糖药者余603名，脂质分析再排除87名调脂药者余516名。采集空腹血浆，以液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）和Agilent qTOF正负离子模式行非靶向代谢组学检测，LipidBlast注释脂质；106项食物频率问卷评估膳食并转为宏量营养素密度；按美国糖尿病协会标准定义血糖状态；用线性回归和方差分析（ANOVA），Bonferroni校正。
研究结果：
结果1：人群特征。按美国糖尿病协会标准分组，152名为正常血糖、368名为糖尿病前期、83名为新发糖尿病；糖尿病前期和糖尿病组年龄较大、男性比例较高，体质指数（BMI）显著高于正常血糖组；宏量营养素摄入组间无差异。由方差分析、卡方检验及校正模型比较得出。
结果2：正常血糖与糖尿病前期差异代谢物。校正年龄、性别、BMI后，19种已鉴定代谢物在正常血糖与糖尿病前期间显著不同；N-乙酰丝氨酸、S-烯丙基半胱氨酸、N-乙酰亮氨酸、脯氨酸-苯丙氨酸、苯丙氨酸-色氨酸仅在糖尿病前期与正常血糖比较中显著；亮氨酸、亮氨酸和异亮氨酸合并量、异亮氨酸、3-甲基-2-氧代戊酸、γ-谷氨酰亮氨酸、二十碳三烯酸、羟基十四烷酸随血糖异常加重而升高；未鉴定代谢物中87种显示显著均值差异。由线性回归和方差分析得出。
结果3：营养密度与已鉴定代谢物。9种代谢物与特定营养密度相关；DG 32:1与碳水化合物正相关，与总脂肪和单不饱和脂肪负相关；DG 18:1_18:1与碳水化合物正相关、与血浆胆固醇负相关；磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine, PC）32:1与碳水化合物正相关，与总脂肪、单不饱和和多不饱和脂肪负相关；氨基丁酸与碳水化合物负相关、与总脂肪正相关；Tiglylcarnitine（Car 5:1）和3-羟基丁酸仅与蛋白质摄入正相关；DG 32:0、DG 32:1、DG 34:1、DG 34:2、DG 18:1_18:1和3-羟基丁酸在正常血糖与糖尿病前期间无显著差异，但随血糖异常进展持续升高；未鉴定代谢物中20种与碳水化合物、5种与蛋白质、12种与总脂肪、4种与饱和脂肪、15种与单不饱和脂肪、4种与多不饱和脂肪相关。由线性回归校正年龄、性别、BMI得出。
结果4：代谢物与血糖性状。23种已鉴定代谢物与空腹血糖定义糖尿病前期相关，49种与2小时负荷后血糖相关，14种与糖化血红蛋白（HbA1c）相关，49种与对数转换胰岛素相关，51种与对数转换胰岛素抵抗稳态模型评估（homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR）相关；HbA1c相关代谢物均与至少一个其他血糖性状相关；3-甲基-2-氧代戊酸、DG 18:1_18:1、DG 32:0、DG 34:1、DG 34:2、谷氨酰胺、酮亮氨酸、亮氨酸与全部五个血糖性状相关，并与高血糖组显著相关；方差分析发现34种代谢物在正常血糖与血糖异常间显著不同；未鉴定代谢物中47种与空腹血糖、208种与2小时负荷后血糖、29种与HbA1c、19种与三项诊断血糖性状均相关，253种与对数转换胰岛素、257种与对数转换HOMA-IR相关。由线性回归和方差分析得出。
结果5：代谢物与血脂性状。DG 34:2、DG 36:3、DG 34:1、DG 18:1_18:1、DG 32:1、DG 32:0和单酰甘油（monoacylglycerol, MG）18:1与血浆胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯和非HDL相关；鞘磷脂（sphingomyelin, SM）(d32:2)是唯一与HDL和计算低密度脂蛋白（LDL）相关但不与甘油三酯相关的重叠代谢物；未鉴定代谢物中144种与胆固醇、45种与HDL、236种与甘油三酯、68种与计算LDL、148种与非HDL相关。由线性回归得出。
结果6：氨基酸重复性检验。七个氨基酸与各糖尿病前期亚组重复检验；异亮氨酸在正常血糖与糖尿病前期间显著不同（β=0.307，p=6.73E-04），复现前期结果；亮氨酸显著（β=0.259，p=3.39E-03）；色氨酸呈提示性关联（β=0.201，p=0.038）；赖氨酸前期分析显著但本次不显著（β=6.25E-06，p=0.9995）；犬尿氨酸与色氨酸正相关，且在空腹血糖和HbA1c定义的糖尿病前期组中相关性增加。由线性回归校正年龄、性别、BMI得出。
讨论总结与结论翻译：研究识别19种差异代谢物，并指出8种关键代谢物连接营养摄入与糖尿病前期相关代谢物：3-羟基丁酸、肉碱5:1、DG 18:1_18:1、DG 32:0、DG 32:1、DG 34:1、DG 34:2和PC 32:1。宏量营养素摄入组间相似，但特定血浆代谢物与血糖和脂质相关膳食性状相关。蛋白质摄入与tiglylcarnitine和3-羟基丁酸相关；碳水化合物和脂肪摄入与多种DG及PC 32:1相关；总脂肪影响类似不饱和脂肪，参与者报告不饱和脂肪摄入高于饱和脂肪，多不饱和和单不饱和脂肪摄入与代谢物谱变化更大；PC 32:1与碳水化合物、总脂肪、单不饱和和多不饱和脂肪相关，且不饱和脂肪效应量更大；DG 32:0、DG 32:1、DG 34:2与所有糖尿病前期相关性状相关，单不饱和脂肪与三者相关；原文据此认为低多不饱和和单不饱和脂肪摄入可能与Starr County墨西哥裔美国人向血糖异常进展风险较高相关。BCAAs与各血糖性状显著相关但不直接与膳食蛋白摄入相关，提示肠道微生物组等因素可能影响血浆BCAA浓度。3-羟基丁酸为酮体，空腹时升高并可提供脑能量，参与炎症、癌症、氧化应激和血管生成等信号；羟基羧酸受体（hydroxycarboxylic acid receptors, HCARs）激活和游离脂肪酸受体（free fatty acid receptors, FFARs）抑制与炎症和2型糖尿病发展相关；高蛋白摄入可能促进这些通路。DG升高与胰岛素抵抗相关；PC 32:1与2小时负荷后血糖和对数转换胰岛素强相关，是2型糖尿病和妊娠糖尿病预测生物标志，其波动与久坐和从头脂肪生成（de novo lipogenesis）相关；磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine, PE）向PC在肠上皮外泌体转化调节胰岛素反应，高脂饮食上调；不同来源PC异构体诱导不同程度胰岛素抵抗；单不饱和脂肪摄入与PC 32:1负相关。研究优势为在边境地区墨西哥裔美国人中研究总体宏量营养素密度与非靶向代谢组学及血糖性状关联；局限为横断面设计不能推断因果、仅校正年龄性别BMI可能残留混杂、食物频率问卷回忆偏倚、仅Starr County外推受限。结论翻译：总之，本研究提示8种代谢物与营养摄入及糖尿病前期相关性状相关；在采用纵向数据进行额外随访研究后，所鉴定代谢物可能作为预防血糖进展的潜在靶点，并有助于为墨西哥裔美国人制定精准膳食预防计划。
