帕金森病淡漠的多模态MRI关联：白质游离水增高与脉络丛体积–类淋巴指标耦合

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Relationship between apathy, glymphatic dysfunction, and white matter integrity in Parkinson’s disease: a multimodal MRI study

　　

背景：淡漠是帕金森病（Parkinson’s disease，PD）一种致残性非运动症状，但其神经影像学相关因素仍不明确。类淋巴相关MRI指标异常与白质微结构损伤均分别被认为与PD有关，然而二者与淡漠的关系尚未被充分理解。目的：在考虑情感、认知、运动及治疗相关因素的情况下，探讨PD中类淋巴相关MRI指标、白质异常与淡漠之间的关系。方法：研究人员前瞻性纳入41例PD患者[19例伴淡漠（apathetic PD，APD）、22例不伴淡漠（non-apathetic PD，nAPD）]和38名健康对照（healthy controls，HC）。多模态MRI定量脉络丛体积（choroid plexus volume，CPV）、血管周围间隙（perivascular space，PVS）指标、沿血管周围间隙扩散张量成像分析（Diffusion Tensor Image Analysis along the Perivascular Space，DTI-ALPS）、全局血氧水平依赖信号–脑脊液耦合（global BOLD–cerebrospinal fluid coupling，gBOLD-CSF coupling）、游离水（free water，FW）、自由水校正扩散指标及神经突方向离散度和密度成像（Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging，NODDI）指标。研究人员实施基于纤维束的空间统计（tract-based spatial statistics，TBSS）、稀疏主成分分析（sparse principal component analysis，SPCA）、偏相关、敏感性分析及探索性中介分析。结果：与HC相比，PD患者表现出广泛白质异常，包括FW、fwAD、fwMD、fwRD和ODI升高以及fwFA和NDI降低。APD患者在涉及胼胝体、左侧上纵束、钩束、下额枕束及其他广泛纤维束的簇中较nAPD患者显示更高的FW。在PD内，这些FW异常与淡漠严重程度相关；若干关联在校正UPDRS-III和左旋多巴等效日剂量（levodopa equivalent daily dose，LEDD）后仍存在，但在校正情感或认知症状后减弱。CPV指标亦与淡漠相关FW异常相关，部分关联在校正MoCA或运动/药物指标后仍存在。单个类淋巴相关MRI指标与淡漠严重程度之间的直接关联较不一致。探索性中介效应主要见于PD + HC合并队列，且在多重比较校正后于PD或淡漠亚组内不稳健。结论：PD中的淡漠最一致地与分布性白质网络内细胞外FW增高相关，并叠加于PD相关广泛微结构损伤背景之上。类淋巴相关MRI指标异常，尤其CPV，与淡漠相关FW相耦合，但与淡漠严重程度的直接关系较弱。这些发现支持PD淡漠的类淋巴–白质关联框架，同时提示其与更广泛情感和认知功能障碍存在部分重叠，而非淡漠特异性因果级联。

研究背景：帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是常见进行性神经退行性疾病，除运动症状外，淡漠等非运动症状常见且临床意义显著。淡漠以动机缺乏、目标导向行为减少及行为、情感和认知维度反应性下降为特征，可加重生活质量下降、社会功能受损和照护负担。既往研究提示额纹状体及奖赏相关环路参与PD淡漠，但深部病理生理机制仍不明确。淡漠常与抑郁、焦虑和认知障碍共存，但不应简单视为抑郁或认知下降的继发表现；部分PD淡漠患者并无共病，且影像改变在校正抑郁或认知后仍可检测。因此，研究需考虑情感症状、认知状态、运动严重度及多巴胺能药物负担。类淋巴系统参与脑脊液与间质液交换及代谢废物清除，非侵入MRI指标包括脉络丛体积（choroid plexus volume，CPV）、血管周围间隙（perivascular space，PVS）、沿血管周围间隙扩散张量成像分析（DTI-ALPS）及全局BOLD–脑脊液耦合（gBOLD-CSF coupling），但这些指标是反映脑脊液产生、血管周围通路形态、方向性水扩散或全局脑活动与脑脊液动力学耦合的替代标志，并非类淋巴功能直接测量，生物学含义不完全相同；DTI-ALPS尚存争议，可能反映深部白质局部扩散特征。PD白质微结构损伤可在宏观结构改变前出现，涉及神经炎症、氧化应激等过程，并与认知、情感和步态损害相关；淡漠可能涉及额纹状体和边缘系统白质通路，脑废物清除异常与白质微结构损伤亦可能相关。既有研究不足包括：PD淡漠与类淋巴相关MRI指标关系研究不足，既往多依赖单模态指标，缺少整合类淋巴相关MRI指标与白质微结构并与淡漠严重度关联的多模态研究。为此，研究人员开展本研究。

研究人员前瞻性纳入PD患者与健康对照（healthy controls，HC），比较PD、HC及淡漠亚组间影像差异，分析类淋巴相关MRI指标、白质微结构指标与淡漠严重度的关系，并以中介分析探索其相互关联。研究结论提示：PD存在广泛白质微结构异常；淡漠最稳定相关的影像特征为分布性白质网络内细胞外游离水（free water，FW）增高；CPV等类淋巴相关指标与淡漠相关FW存在耦合，但与淡漠严重度直接关系较弱；中介结果多为探索性且不稳健。其意义在于提出PD淡漠的类淋巴–白质关联框架，强调FW所反映的白质细胞外微环境与淡漠临床表达较密切，同时提示其与情感和认知功能障碍部分重叠，而非淡漠特异性因果级联。

关键技术方法：研究队列来自兰州大学第二医院神经内科和神经外科2023年3月至2025年2月前瞻性纳入的41例PD患者和38名HC；采集T1-MPRAGE、NODDI/DTI及静息态fMRI，定量CPV、PVS、DTI-ALPS、gBOLD-CSF coupling、FW、自由水校正扩散指标及NODDI指标；采用基于纤维束的空间统计（tract-based spatial statistics，TBSS）、稀疏主成分分析（sparse principal component analysis，SPCA）、偏相关、敏感性分析及探索性中介分析。

研究结果：
3.1 人口学特征：共纳入41例PD患者（56.1%男性）和38名HC（52.6%男性），年龄与性别无显著组间差异；PD组病程中位数6.00（3.00–9.00）年。PD患者淡漠评估量表（Apathy Evaluation Scale，AES）评分高于HC，焦虑自评量表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）、抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale，SDS）及蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）亦存在差异。按AES≥38将PD分为伴淡漠（APD，19例）和不伴淡漠（nAPD，22例）；校正后APD组AES显著高于nAPD组；校正前APD年龄更大、病程更长且SAS、SDS更高。
3.2 类淋巴相关MRI指标改变：校正前PD较HC显示双侧及右侧CPV增大；两组gBOLD-CSF互相关函数均见正、负峰。校正前APD较nAPD显示PVS_SUB较小、左侧CPV较大及负耦合值较高；这些组间差异未通过FDR校正，应视为探索性。
3.3 微结构损伤：TBSS比较显示PD较HC广泛白质异常，包括fwAD、fwMD、fwRD、FW和ODI增高及fwFA、NDI降低，fiso无显著差异；差异涉及上纵束、胼胝体、放射冠、下额枕束等。基于全样本SPCA获得5个稀疏主成分（SPC）；PD组SPCA获得3个SPC，分别以fwMD/fwRD增高、fwFA降低伴fwRD增高、FW及多指标异常为主。APD与nAPD比较发现3个FW簇在APD增高，主要涉及胼胝体、左上纵束、钩束及下额枕束等。APD与HC、nAPD与HC比较显示APD白质损伤更广泛严重，nAPD相对局限。
3.4 类淋巴相关MRI指标、白质微结构异常与淡漠的相关性：全样本中，校正年龄和性别后AES与CPV、CPV_right、CPV_left呈正相关（校正前）；进一步校正SAS、SDS后AES与PVS_WM、PVS_SUB、pPVS及Positive coupling呈负相关（校正前）或与Positive coupling相关（FDR后）；校正MoCA后无显著相关；完全校正模型中AES与PVS_SUB、Positive coupling呈负相关（校正前）。PD组仅在完全校正模型中AES与ALPS_right呈正相关（校正前），其他模型无显著相关。HC组AES与Positive coupling在多模型中呈负相关（校正前）。APD组AES与任何类淋巴相关MRI指标无显著相关；nAPD组AES与PVS_SUB呈负相关（校正前，校正SAS/SDS后仍校正前显著）。全样本探索性分析中，AES与SPC1_All正相关，与SPC2_All、SPC3_All、SPC4_All、SPC5_All负相关（FDR后）；CPV系列与SPC1_All正相关、与SPC3_All/SPC5_All负相关。PD组中AES与SPC3_PD负相关（FDR后）；CPV系列与SPC1_PD/SPC2_PD正相关、与SPC3_PD负相关；PVS_WM与SPC1_PD负相关、与SPC3_PD正相关；ALPS与SPC1_PD负相关；完全校正后无FDR显著相关。采用APD–nAPD差异FW簇分析，核心模型中AES与FWcluster1、FWcluster2、FWcluster3正相关（FDR后）；CPV与FWcluster3正相关，CPV_right与FWcluster3正相关，CPV_left与FWcluster1正相关；校正MoCA后CPV_left–FWcluster1仍显著；校正LEDD和UPDRS-III后AES与FWcluster2、FWcluster3正相关，CPV_left–FWcluster1仍显著；校正SAS/SDS及完全校正后无FDR显著相关。APD与nAPD组内各模型经FDR校正后均无显著相关。
3.5 类淋巴相关MRI指标、白质微结构异常与临床症状的探索性中介分析：PD + HC合并队列中，FDR校正后发现17条显著路径，包括CPV系列–SPC–AES的全中介、部分中介及抑制效应，提示类淋巴指标、白质成分与淡漠严重度可在统计上组织为关联框架。PD组内中介分析经FDR校正后间接效应均未显著，仅校正前呈趋势；APD–nAPD差异FWcluster3相关路径亦仅呈趋势性抑制效应。总体提示中介结果不稳健，不能据此确立淡漠特异性因果通路。

讨论部分总结：该研究指出PD存在广泛多维白质微结构异常，为淡漠相关改变提供疾病背景；APD与nAPD最稳定特异的直接差异为FW增高，而非类淋巴相关MRI指标全面异常，提示淡漠相关影像特征主要涉及特定白质束细胞外微环境改变。解剖上，APD相关FW增高集中于左额颞联合纤维、胼胝体及双侧前丘脑辐射等额边缘和额纹状体通路，并与PD组SPC所代表的白质损伤模式存在空间对应；APD白质损伤较nAPD更广泛，且部分改变偏向右半球。敏感性分析显示APD与nAPD在UPDRS-III或LEDD无显著差异，部分FW–AES关联在校正运动严重度和多巴胺能药物负担后仍存在，但校正焦虑、抑郁或认知后减弱，提示FW与淡漠相关但非完全症状特异，可能与更广泛情感和认知网络功能障碍部分重叠。类淋巴相关MRI指标在APD与nAPD间仅有校正前名义差异，未通过FDR校正，且与AES直接关联不一致；CPV与淡漠相关FW簇存在显著耦合，部分关联校正MoCA或运动/药物后仍存在，提示脉络丛相关稳态改变可能与淡漠发生所在的白质微环境有关。中介分析在合并样本中可见若干路径，但在PD及淡漠亚组内不稳健，且合并样本结果可能部分反映PD与HC疾病状态差异，不能解释为淡漠特异性因果级联。局限性包括横断面设计不能确定时间顺序和方向性、样本量尤其是亚组样本量有限、淡漠与情感认知症状部分重叠、CPV/PVS/DTI-ALPS/gBOLD-CSF coupling为间接MRI标志而非类淋巴清除直接测量、年龄和病程残余混杂可能。总体支持类淋巴–白质关联框架，但不能确立单向病理级联。

研究结论（译）：该研究整合多种类淋巴相关MRI指标与先进扩散成像，以表征PD中颅内稳态改变、白质微结构异常与淡漠之间的关系。主要发现如下：（1）PD患者表现出广泛多维白质异常，为淡漠相关改变提供结构背景。（2）白质FW增高是与淡漠最一致的影像特征，可区分APD与nAPD，并与淡漠严重度呈维度关联，尤其涉及额边缘、额纹状体及高阶联合加工的白质通路；这些关联虽不能完全由运动严重度或多巴胺能药物负担解释，但在校正情感和认知症状后减弱，提示与更广泛神经精神机制部分重叠。（3）类淋巴相关MRI指标与淡漠的直接关系较不一致；然而，CPV与淡漠相关FW异常的显著耦合提示，脉络丛和脑脊液相关稳态改变可能与淡漠发生的细胞外白质环境有关。综上，这些发现支持PD淡漠的类淋巴–白质关联框架，其中细胞外白质异常似乎与淡漠的临床表达更密切，而类淋巴相关改变可能反映更广泛的稳态背景。尚需纵向研究确定这些过程之间的时间和因果关系。