《Frontiers in Immunology》：Safety and efficacy of intrathecal methotrexate in severe anti-NMDAR encephalitis: a single-institution retrospective study
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背景：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-NMDAR）脑炎是自身免疫性脑炎（AE）最常见的类型之一。多数病例可通过一线和二线免疫治疗获得临床缓解，但约25%的患者对这些免疫治疗耐药，需要进一步免疫调节治疗。鞘内甲氨蝶呤（IT-MTX）是升级治疗方案之一。本
背景：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-NMDAR）脑炎是自身免疫性脑炎（AE）最常见的类型之一。多数病例可通过一线和二线免疫治疗获得临床缓解，但约25%的患者对这些免疫治疗耐药，需要进一步免疫调节治疗。鞘内甲氨蝶呤（IT-MTX）是升级治疗方案之一。本研究旨在分析IT-MTX治疗重症抗NMDAR脑炎的安全性和疗效。
方法：研究人员对2021年至2024年间在本机构连续4周每周接受一次IT-MTX治疗的10例重症抗NMDAR脑炎患者进行了回顾性观察分析。研究人员回顾了患者在IT-MTX治疗前后的基线临床特征、脑脊液（CSF）抗体滴度、改良Rankin量表（mRS）评分和自身免疫性脑炎临床评估量表（CASE）评分。整个随访观察持续12个月。
结果：10例患者中有9例在IT-MTX后12个月随访时获得显著临床缓解，存活者的CASE评分（6–24降至0-2）和mRS评分（4–5降至0-1）显著下降，10例患者中有6例在12个月随访时抗体滴度平行下降。在1年随访期间未观察到与IT-MTX相关的神经毒性或复发。1例未完成标准IT-MTX治疗的患者死于严重全身感染，被认为与IT-MTX无关。将接受IT-MTX≤2周的患者与常规免疫治疗后>2周接受IT-MTX的患者进行比较，早期治疗组的CASE和mRS评分降幅更大（p < 0.05）。
结论：研究结果表明，IT-MTX可能是重症抗NMDAR脑炎有效且相对安全的升级治疗选择。早期积极应用IT-MTX可能改善预后。需要更大规模的前瞻性研究以更好地阐明IT-MTX在重症抗NMDAR脑炎中的安全性、疗效和最佳时机。
自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis, AE）是一组免疫介导的脑实质炎症性疾病，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-NMDAR）脑炎是其最常见类型之一，其特征为脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中存在针对NMDA受体GluN1亚单位的IgG抗体。多数患者经一线（糖皮质激素、静脉免疫球蛋白、血浆置换等）和二线（利妥昔单抗、环磷酰胺等）免疫治疗可获临床缓解，但约25%的患者对上述治疗反应不佳，需进一步升级免疫调节治疗。鞘内甲氨蝶呤（intrathecal methotrexate, IT-MTX）是常用升级方案之一，但既往证据多来自病例报告。研究人员开展这项单中心回顾性研究，旨在评估IT-MTX在重症抗NMDAR脑炎中的安全性和疗效。
研究方法上，研究人员纳入2021年至2024年武汉大学中南医院神经内科的10例重症抗NMDAR脑炎患者，均行IT-MTX（MTX 10 mg+地塞米松5 mg鞘内注射，每周1次，计划4周，部分患者因技术原因或死亡未完成），除1例死亡外随访至少12个月。采用基于细胞的检测（cell-based assay, CBA）平台检测CSF抗NMDAR抗体滴度，以改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）和自身免疫性脑炎临床评估量表（Clinical Assessment Scale in Autoimmune Encephalitis, CASE）评估神经功能，并记录脑电图（EEG）、头颅MRI及并发症。通过比较IT-MTX启动时间≤2周（n=7）与>2周（n=3）患者的评分变化评估治疗时机的影响；统计分析采用GraphPad Prism 6，组间比较用非配对t检验，p<0.05为差异有统计学意义。
基线临床特征：10例患者中位年龄22.6岁（14–31岁），3男7女。起病时可表现为流感样症状（6例）、癫痫（2例）、精神行为异常（5例）；随病情进展，认知障碍（7例）、癫痫（8例）、精神行为异常（9例）、意识障碍（7例）常见。所有患者治疗前EEG均为轻至重度异常，其中4例见痫样放电；6例头颅MRI T2/T2-FLAIR序列显示高信号，主要累及脑室周围白质、海马及颞顶枕区。3例检出卵巢畸胎瘤并立即切除，另有1例在17个月随访时发现畸胎瘤；病理均为成熟囊性畸胎瘤，其中2例含成熟脑组织。
CSF中NMDAR抗体滴度变化：所有患者CSF抗NMDAR抗体滴度均有不同程度升高。一线/二线免疫治疗后，3例滴度下降、3例不变、4例升高。IT-MTX治疗后，5例抗体滴度显著下降，另外3例在6个月后下降；1例在出院后4个月下降但8个月再次升高；1例拒绝腰椎穿刺复查。总体显示IT-MTX后抗体滴度呈平行下降趋势。
治疗与随访：10例从发病到确诊时间为3–26天。9例接受静脉甲泼尼龙联合IVIG，其中4例联合血浆置换；1例仅接受糖皮质激素联合血浆置换。5例在一线免疫治疗失败后接受二线药物（利妥昔单抗或奥法妥木单抗），另5例因严重肺部感染直接在一线治疗后接受IT-MTX。所有9例存活者继续维持低剂量糖皮质激素联合吗替麦考酚酯或奥法妥木单抗治疗。最后一次IT-MTX后，2例从昏迷中苏醒，6例能遵从简单指令并与他人正常互动（mRS 0–3，CASE 0–8），其中1例完全康复；1例持续昏迷，1例在第二次鞘注后死于严重全身感染，被认为与IT-MTX无关。6个月时，其余9例mRS为0–2，CASE中位数由治疗前17降至1。12个月时，5例完全恢复日常活动（mRS 0，CASE 0），4例无日常活动障碍但存在轻度认知功能障碍（mRS 1，CASE 1–2）。亚组分析显示，IT-MTX在一线/二线治疗后≤2周启动的患者（n=7）与>2周启动者（n=3）相比，前者mRS评分在6个月和12个月时降幅更大，CASE评分在最后一次治疗后即刻及6、12个月时降幅更大（p<0.05），提示早期启动IT-MTX可改善预后。
讨论部分指出，IT-MTX可能通过直接抑制CSF中增殖的B淋巴细胞和浆母细胞，减少鞘内抗NMDAR抗体的产生，从而改善症状。现有二线药物如达雷妥尤单抗（daratumumab）、伊奈利珠单抗（inebilizumab）、硼替佐米等存在不能清除长寿命浆细胞、血脑屏障穿透有限或感染风险高等局限，而IT-MTX局部给药可提高药物浓度并降低全身副作用。既往文献已报道超过20例IT-MTX治疗抗NMDAR脑炎，多在儿童中实施，疗效良好且未报告严重不良反应。本研究中9例存活者随访至少12个月未出现MTX相关神经毒性或疾病复发；唯一死亡病例可能与其肿瘤切除延迟和严重肺部感染有关。讨论还强调，重症患者不应等待1–2个月再评估二线治疗效果，早期联合免疫治疗及尽早切除畸胎瘤可能带来更大获益；患者治疗期间需长期监测卵巢畸胎瘤。尽管10例中9例发生严重肺部感染，但IT-MTX后8例脑炎症状缓解且感染指标下降，提示在密切监测下该治疗对合并外周感染的重症患者可能仍相对安全。
研究结论：总之，本研究中10例重症抗NMDAR脑炎患者在一线/二线治疗反应不足或发生严重感染并发症后接受了IT-MTX治疗。治疗后10例中9例反应良好，mRS评分降至0–1，CASE评分降至0–2，CSF抗体滴度同步下降，且至少1年随访无并发症或复发。因此，研究人员提出，IT-MTX可考虑作为重症抗NMDAR脑炎在二线免疫治疗失败后的升级治疗选择；早期充分的联合免疫治疗对患者有益。研究人员也承认研究存在局限性：所有患者合并使用其他免疫治疗、缺乏对照组、样本量小，需更大规模前瞻性研究及动物实验进一步验证IT-MTX的效能和机制。
