俄罗斯联邦杜氏/贝克尔肌营养不良症（DMD/BMD）患病率研究

《Frontiers in Genetics》：The prevalence of Duchenne/Becker muscular dystrophy in the Russian Federation

　　

摘要 引言： 杜氏肌营养不良症与贝克尔肌营养不良症（DMD/BMD）是全球最常见的遗传性神经肌肉疾病之一。据报道，成年男性人群中DMD的患病率为每10万例7.1例，普通人群中为每10万例2.8例，而DMD的出生患病率估计为每10万名活产男婴19.8例。 方法： 本研究提供了俄罗斯联邦境内DMD/BMD的综合流行病学数据。分析队列包括2,776名经分子遗传学检测确诊为DMD/BMD的俄罗斯联邦患者。 结果： 根据所得结果，俄罗斯联邦DMD/BMD的估计出生患病率为每10万名活产男婴20.3例（95%置信区间：18.8-21.7）。 讨论： 俄罗斯联邦DMD/BMD的估计出生患病率，结合疾病修饰疗法（特别是基因替代疗法）的进展，支持了制定和实施新生儿及幼儿早期筛查项目的必要性。此类项目有助于在早期阶段，甚至可能在临床症状出现之前，启动支持性和疾病修饰治疗，从而改善疾病结局和预后。本研究的结果对于预估未来治疗需求以及规划医疗保健支出也具有重要意义。

论文解读：俄罗斯联邦杜氏/贝克尔肌营养不良症患病率研究

一、研究背景与目的

杜氏肌营养不良症与贝克尔肌营养不良症（DMD/BMD）是由X染色体上DMD基因突变引起的最常见且最严重的遗传性神经肌肉疾病之一。DMD首次于1830年被详细描述，其等位基因形式BMD则于1955年被发现，后者临床表现相似但病程较轻且发病较晚。全球范围内，DMD在成年男性中的总患病率约为每10万例7.1例，出生患病率约为每10万名活产男婴19.8例。然而，此前俄罗斯联邦一直缺乏关于DMD/BMD患病率的全面数据。随着对疾病病因学认识的深入、分子遗传学诊断方法的发展，以及疾病修饰疗法（尤其是基因替代疗法）的出现，准确评估本国患病率变得至关重要。这不仅能为遗传负荷、人群结构提供信息，还能用于估算医疗费用、确定适合现代病因治疗的患者比例，并为实施新生儿或早期选择性筛查提供依据。

二、研究方法概述

研究人员分析了2018年至2025年间在俄罗斯联邦三个联邦中心（莫斯科的N.P. Bochkov医学遗传学研究中心和儿童健康国家医学研究中心，以及圣彼得堡的D.O. Ott妇产科与生殖研究所）进行的选择性筛查项目结果。样本来自俄罗斯联邦80个地区的医学遗传咨询中心。主要纳入标准为：男性，年龄≤29岁，血清肌酸激酶（CK）水平≥1000 U/L和/或有临床确诊的DMD/BMD诊断。最终分析队列包含2,776名经分子遗传学方法确诊的患者。关键技术方法包括：第一阶段采用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）技术筛查DMD基因的大片段缺失和重复；第二阶段使用靶向基因面板测序（包含31个基因或248个基因的扩展面板）或全外显子组测序寻找点突变。患病率计算基于确诊患者数量与俄罗斯联邦国家统计局（Rosstat）提供的相应年份活产男婴数量的比值。

三、研究结果

3.1 患者队列特征

研究期间，共在2,776名患者中鉴定出致病性或可能致病性的DMD基因变异。患者就诊时年龄范围为7个月至29岁（中位年龄7岁7个月）。为了评估患病率，研究人员将患者按出生年份（2000年至2024年）进行分层。

3.2 DMD/BMD患病率估计

研究发现，出生年份在2009年至2017年间的患者数量（n=1,729）最为稳定且具有代表性。这是因为2009年之前出生的患者因早期诊断方法有限而代表性不足，而2017年之后出生的患者可能尚未完全被诊断（中位诊断年龄为7岁7个月）。基于此，该时间段内的平均患病率计算如下：在所有活产儿中为每10万例10.4例（95%置信区间：9.7-11.1）；在活产男婴中为每10万例20.3例（95%置信区间：18.8-21.7）。这一结果与全球报告的平均值（每10万名活产男婴19.8例）相当。

3.3 基因变异谱分析

在对2,455名先证者的遗传信息进行分析后发现，DMD基因的变异类型分布为：大片段缺失占58.1%，大片段重复占14.0%，点突变占27.9%。在点突变中，最常见的是无义突变（13.5%），其次是移码突变（7.8%）、剪接位点突变（5.2%）、错义突变（1.1%）以及深部内含子突变和小片段框内缺失（各占约0.2%）。

四、讨论与结论

讨论总结：

本研究讨论了多种估算疾病患病率的方法，包括普适性新生儿筛查、基于携带者频率的估算以及选择性筛查。尽管新生儿筛查被认为是最准确的方法，但由于缺乏标准化的肌酸激酶（CK）检测算法和后续诊断路径，以及尚无适用于所有突变类型的通用疗法，全球范围内尚未广泛实施DMD/BMD的新生儿筛查。然而，随着有效治疗方法（特别是基因替代疗法）的出现，美国卫生与公众服务部已于2025年12月批准将DMD纳入推荐的新生儿筛查清单。基于携带者频率的估算则因约30%的病例为新发突变、女性携带者中仅50%-70%表现出CK升高以及检测成本高昂而较为复杂。因此，在当前条件下，分析选择性筛查项目是确定俄罗斯联邦DMD/BMD患病率的最佳方法。研究将本国的患病率数据（每10万名活产男婴20.3例）与其他国家进行了比较，发现与英国、澳大利亚和挪威的数据非常接近，但与芬兰和加拿大存在差异，这可能与研究设计和方法不同有关。研究还指出，此前俄罗斯联邦仅有部分地区（如罗斯托夫州和北奥塞梯-阿兰共和国）有过患病率报告，本次研究提供了首个全国性的统一数据。

结论翻译：

因此，所进行的患病率分析表明，DMD/BMD是俄罗斯联邦最常见的遗传性神经肌肉疾病之一。此外，俄罗斯联邦疾病发病率的估计，结合病因治疗（特别是预计将惠及更大比例患者的基因替代疗法）的进展，支持了制定和实施新生儿及幼儿早期筛查项目的必要性。此类项目能够在症状出现前的早期阶段启动对症和病理机制治疗，从而改善疾病进程和预后。本研究的结果对于预测治疗需求和规划医疗预算也具有重要意义。