Aptima HPV E6/E7 mRNA基因型、年龄及绝经状态与ASC-H/HSIL细胞学女性即时组织病理学结局的关联研究

《Frontiers in Oncology》：Immediate histopathological outcomes according to Aptima HPV E6/E7 mRNA genotype, age, and menopausal status in women with ASC-H/HSIL cytology

　　

目的：探讨Aptima HPV E6/E7 mRNA基因型、年龄及绝经状态与ASC-H/HSIL细胞学女性即时组织病理学结局的关联。方法：研究人员回顾性分析了330例年龄20～84岁、细胞学结果为ASC-H/HSIL且接受Aptima HPV检测、阴道镜引导活检及组织病理学检查的女性。根据高危型HPV（hrHPV）基因型、年龄和绝经状态比较组织病理学结局。采用多变量logistic回归评估hrHPV基因型、年龄和绝经状态与宫颈上皮内瘤变2级及以上（CIN2+）的关联。结果：在ASC-H/HSIL细胞学女性中，38.2%存在宫颈癌前病变，24.5%存在恶性病变。HPV16和其他11种hrHPV型别与较高的CIN2/3患病率相关，而HPV16阳性女性的鳞状细胞癌（SCC）患病率最高。两例原位腺癌（AIS）均出现在HPV18/45阳性组，尽管该亚组样本量较小。CIN2/3患病率随年龄增长而下降，而SCC患病率随年龄增长而升高。多变量分析中，HPV16、HPV18/45及其他11种hrHPV型别与CIN2+独立相关，而年龄和绝经状态与CIN2+无独立关联。结论：ASC-H/HSIL细胞学女性的即时组织病理学结局因hrHPV基因型不同而存在差异。HPV16阳性与宫颈癌前病变和恶性病变密切相关。年龄和绝经状态在未调整分析中显示出差异，但与CIN2+无独立关联。

宫颈癌是临床常见的妇科恶性肿瘤，2022年全球新发病例约66.1万例，死亡约34.8万例，发病率和死亡率均居女性恶性肿瘤第四位。中国宫颈癌疾病负担较重，但近年来增速放缓，尤其年轻女性发病率呈下降趋势。宫颈癌由癌前病变长期进展而来，早期筛查和准确风险评估是降低发病率和死亡率的核心策略。目前中国基层宫颈癌筛查以细胞学为主，但细胞学灵敏度有限且观察者间一致性差，因此美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）推荐细胞学联合高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）检测。不同hrHPV基因型的致癌风险差异显著；美国食品药品监督管理局已批准四种DNA检测和一种mRNA检测。Aptima HPV（AHPV）检测通过检测E6/E7 mRNA识别转录活跃的病毒，对临床显著病灶具有更高特异性和阳性预测价值。ASC-H/HSIL细胞学人群进展为宫颈上皮内瘤变2级及以上（CIN2+）的风险很高，但针对该人群、尤其基于中国人群的AHPV研究仍较少。此外，绝经后女性因激素变化、免疫衰老和潜伏HPV再激活等因素，宫颈癌患病风险升高且筛查覆盖不足。因此，研究人员开展本回顾性研究，探讨hrHPV基因型、年龄和绝经状态与ASC-H/HSIL女性即时组织病理学结局的关联。

研究人员共分析330例年龄20～84岁、细胞学为ASC-H/HSIL且完成AHPV检测和阴道镜活检的女性。结果显示：总体hrHPV阳性率为82.1%，38.2%存在癌前病变，24.5%存在恶性病变。HPV16及其他11种hrHPV型别与较高的CIN2/3患病率相关，HPV16阳性者鳞状细胞癌（SCC）患病率最高；两例原位腺癌（AIS）均发生在HPV18/45阳性亚组。CIN2/3患病率随年龄增加而降低，SCC患病率随年龄增加而升高。多变量logistic回归中，HPV16、HPV18/45和其他11种hrHPV型别均与CIN2+独立相关，而年龄和绝经状态无独立关联。该研究提示，即使在hrHPV阴性的ASC-H/HSIL女性中，仍有相当比例的高级别宫颈病变，需按标准化方案进行阴道镜和活检，不能仅凭HPV阴性排除高级别病变；同时支持基于hrHPV基因型的风险分层管理。

关键技术方法：研究人员回顾性纳入2021年1月至2024年2月河北医科大学第二医院液基细胞学检查（TCT）数据库中ASC-H/HSIL病例，最终纳入330例。受试者接受TCT、Aptima HPV检测及阴道镜引导活检。Aptima系统检测14种hrHPV的E6/E7 mRNA，并对阳性标本进行基因分型（HPV16、HPV18/45、其他11型）。组织病理学依据世界卫生组织（WHO）2020年分类，由两名资深病理医师判读，可疑CIN2辅以p16/Ki-67免疫组化，并采用最高组织学级别作为最终诊断。统计学方法包括t检验、χ2检验或Fisher确切概率法及多变量logistic回归，主要终点为CIN2+。

结果如下。

3.1 ASC-H/HSIL细胞学女性的人口学特征：330例中ASC-H 169例（51.2%），HSIL 161例（48.8%），平均年龄44.75±12.44岁。hrHPV阳性率在HSIL组显著高于ASC-H组（94.4% vs 70.4%）。组织病理学方面，38.2%为癌前病变，24.5%为恶性病变；HSIL组恶性病变比例显著高于ASC-H组。

3.2 ASC-H/HSIL女性中hrHPV基因型的病理学分布：HPV16阳性者139例（42.1%），其他11型119例（36.1%），hrHPV阴性59例（17.9%），HPV18/45阳性13例（3.9%）。HPV16阳性者中CIN3和SCC比例最高（分别为38.8%和41.7%）；HPV18/45阳性者中检出本组仅有的2例AIS。统计分析显示，HPV16组（43.9%）和其他11型组（44.5%）的CIN2/3患病率显著高于hrHPV阴性组（13.6%）；HPV16组SCC患病率（41.7%）显著高于阴性组（6.8%）和其他11型组（9.2%）；AIS仅在HPV18/45组出现，组间差异有统计学意义。

3.3 不同年龄组和绝经状态的hrHPV基因型及病理结局分布：HPV16在所有年龄组均为最常见基因型，但基因型分布在各年龄组间差异无统计学意义。绝经后女性hrHPV阳性率（91.5%）和HPV16阳性率（54.3%）显著高于绝经前女性（分别为78.4%和37.3%）。在病理结局方面，CIN2/3患病率随年龄增长逐步下降，SCC患病率随年龄增长升高；绝经前女性CIN2/3患病率较高，绝经后女性SCC患病率较高。采用30、40、50、60岁为切点的敏感性分析结果一致，而腺性病变在各年龄/绝经状态间无显著差异。

3.4 ASC-H/HSIL女性CIN2+相关因素的多变量logistic回归分析：以hrHPV阴性为参照，HPV16阳性与CIN2+显著相关（OR=23.79，95%CI：10.67–53.08），HPV18/45阳性（OR=5.51，95%CI：1.53–19.86）和其他11型阳性（OR=4.26，95%CI：2.08–8.72）亦与CIN2+独立相关。年龄和绝经状态均无显著关联。针对具体终点，HPV16和其他11型阳性与鳞状HSIL+独立相关；HPV18/45阳性与AIS+的关联为探索性结果（OR=15.60，95%CI：1.42–171.32）；CIN2/3与年轻年龄、HPV16及其他11型相关；SCC与年龄增长和HPV16阳性相关。

讨论部分：研究人员指出，本研究中HSIL人群的CIN2+检出率与国内外报道基本一致，但ASC-H人群较高的临床显著病变检出率提示即使HPV阴性也不能忽略风险。hrHPV阴性的ASC-H/HSIL女性中仍有约22%存在临床显著病变，表明单一hrHPV筛查可能导致漏诊，应坚持阴道镜和活检。不同hrHPV基因型的致癌性存在差异：HPV16主要与鳞状病变相关，HPV18/45与腺性病变相关。绝经后女性hrHPV阳性率较高可能与激素、免疫衰老或潜伏病毒再激活有关，但这些机制未直接评估。年龄相关的CIN2/3下降和SCC上升可能反映既往筛查暴露、病变进展及转化区可见性等因素，但本研究未评估这些因素。局限性包括单中心回顾性设计、可能的选择偏倚、部分患者无切除标本、HPV18/45亚组样本量小等。

结论：本研究表明，ASC-H/HSIL细胞学女性的即时组织病理学结局因hrHPV基因型不同而存在差异；HPV16阳性与宫颈癌前病变和恶性病变密切相关；年龄和绝经状态在未调整分析中显示差异，但与CIN2+无独立关联；HPV18/45阳性与腺性病变的可能关联需在更大队列中验证。