《Journal of Pharmaceutical Sciences》：A machine learning-based model for predicting the color of liquid formulation placebos and analyzing their visual similarity
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•拉丁超立方采样对液体安慰剂的颜色空间进行了均匀采样。•颜色校正矩阵校准提高了安慰剂颜色测量的准确性。•随机森林实现了液体安慰剂的最优颜色预测。•颜色匹配支持安慰剂试验的盲法有效性。引言随机化、对照和盲法是新药临床试验的基本组成部分，设计良好的安慰剂对于评价药物疗效至关重要。
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拉丁超立方采样对液体安慰剂的颜色空间进行了均匀采样。
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颜色校正矩阵校准提高了安慰剂颜色测量的准确性。
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随机森林实现了液体安慰剂的最优颜色预测。
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颜色匹配支持安慰剂试验的盲法有效性。
引言
随机化、对照和盲法是新药临床试验的基本组成部分，设计良好的安慰剂对于评价药物疗效至关重要。安慰剂是指一种生理惰性物质或模拟干预，其没有直接的治疗效果，但可能通过复杂的心理生物学机制产生效应。1在随机对照临床试验中，安慰剂的视觉等效性是确保双盲设计的关键前提之一。这对于液体剂型尤为如此，因为颜色作为最直观且最容易感知的感觉属性，对模拟盲法试验的有效性具有显著影响。传统的安慰剂颜色模拟方法依赖于配方师的 经验性试错或简单的人工颜色比较，不仅效率低下，而且无法考虑不同批次试验药物之间的颜色差异。2,3
近年来，人工智能（AI）取得了快速发展，特别是机器学习（ML）方法在药物制剂和给药系统中得到了广泛应用，显著提高了开发效率，并为加速药物发现和创新提供了广阔前景。4,5机器学习模型通常通过数据驱动的算法进行学习和基于多种特征预测目标结果，能够准确捕获输入特征与输出结果之间的复杂关系。6鉴于各种着色剂与其对应颜色空间值之间关系的复杂性，这些机器学习技术也能为安慰剂颜色配方研究中的挑战提供多面解决方案。以往的研究已将机器学习算法应用于固体剂型安慰剂颜色配方的智能预测并取得了一定进展；7,8然而，一种能够客观表征颜色并精确预测液体制剂安慰剂颜色匹配配方的智能方法仍然缺乏。
尽管机器学习模型具有高效率、自动特征提取和模式识别等优势，但其固有的黑箱性质引发了对预测可靠性的担忧。9深入了解机器学习模型所揭示的学习模式或过程不仅有助于科学知识的积累，也为阐明这些模型的操作原理提供了有力证据。10因此，为了解决这一问题，引入了Shapley加性解释（SHAP）——一种量化每个特征对模型预测贡献的方法。SHAP值通过提供全局和局部可解释性，促进了医疗应用中可靠且透明的机器学习工具的开发。11
此外，准确捕获溶液样品的颜色直接影响模型拟合和配方预测的准确性。有效的颜色校正方法的使用便于数据的重复使用和共享，最大限度地减少了环境和设备因素的影响，并确保获取的颜色样品更接近人类视觉感知。12为了确保目标值的准确性，通常使用包含24个色块的ColorChecker作为标准颜色参考，该方法被广泛应用于食品科学13和农业14等领域。在本研究中，因此在模型训练前，使用ColorChecker 24对所有采集的图像进行了颜色校正。
考虑到液体剂型中颜色变化的复杂性和多样性，本研究使用焦糖色、柠檬黄、日落黄、胭脂红和亮蓝五种互补着色剂制备了模拟样品。以ColorChecker色度值作为图像校准的参考，从中获取样品的颜色空间数据。这些数据随后被用于评估和选择合适的机器学习回归模型。采用客观定量评价与人工视觉评价相结合的方式验证结果，旨在为液体制剂安慰剂的智能颜色配制提供一种准确可靠的方法。
片段节选
实验材料
本研究使用的焦糖着色剂购自重庆雨龙融天食品添加剂有限公司。柠檬黄着色剂、日落黄着色剂、胭脂红着色剂和亮蓝着色剂购自上海染料研究院有限公司。用于验证的液体剂型及其生产厂家如下：复方阿胶口服液，东阿阿胶股份有限公司；升白口服液，湖北孟祥药业有限公司；小儿甘麻宁口服液，
CCM方法校正结果
将灯箱的色温调整为模拟不同环境光源下ColorChecker的颜色差异变化。使用实验室成像系统采集图像，并对ColorChecker进行CCM校正。暖光、自然光和冷光下的ColorChecker及校准结果如图2A所示。L*a*b*颜色空间中ColorChecker内24个色块的颜色分布和序列号为
讨论
本研究开发了一种随机森林（RF）模型来预测液体剂型的颜色模拟方案。引入24色块ColorChecker对模拟样品进行基于图像的颜色校正，以提高模型准确性并减轻环境影响。该方法以前已被应用于医学领域。例如，基于ColorChecker 24的颜色校正在医学面部图像校正（色差1.59）37和舌像方面已取得了良好效果
结论
在本研究中，使用五种互补着色剂制备了253个模拟样品。通过对采集图像应用颜色校正矩阵，有效减少了溶液颜色成像过程中环境因素和设备的干扰，使图像颜色更接近人类视觉感知。评估了五种回归模型，选择了表现最佳的随机森林（RF）模型来预测液体剂型中安慰剂的颜色。
数据可用性
本研究中使用和/或分析的数据集可从通讯作者处合理获取。
利益声明
作者声明他们没有已知的竞争经济利益或个人关系，这些可能影响本论文所报告的工作。
资金
本研究得到上海市自然科学基金（25ZR1401332）和上海科技计划"上海市健康识别与评估重点实验室"（21DZ2271000）的资助。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争经济利益或个人关系，这些可能影响本论文所报告的工作。
陈琳|王思琪|黄芳|徐晨曦|王有杰|洪燕龙|吴飞|林潇
