猪切口模型中三种缓释制剂在局部组织内布比卡因浓度的比较

《Journal of Pharmaceutical Sciences》：Comparison of bupivacaine concentrations in local tissue from three extended-release formulations in a pig incision model

　　

• •
  延长释放局部麻醉药的给药目标是在局部组织中维持有效浓度，但此类浓度此前从未被报道过。
• •
  本研究比较了目前美国已上市的延长释放局部麻醉药、即时释放布比卡因溶液，以及一种试验性温度响应制剂SBG004（该制剂可在原位形成凝胶）在组织中所维持的布比卡因浓度。
• •
  皮下注射储库制剂ERLA与在手术部位灌注相比，在局部组织中产生了更高的浓度。
• •
  凝胶形成制剂SBG004在24-72小时内皮下组织中和48小时皮肤中维持了比以相同方式注射的脂质体布比卡因悬浮液更高的布比卡因浓度。
• •
  已报道的已上市延长释放局部麻醉药的局部浓度水平可以为药剂科学家和临床医生提供有关这些产品性能的信息。

节选摘要

引言

中度至重度疼痛在手术后可持续2-4天或更长时间。^{1, 2, 3, 4} 局部麻醉药的组织浸润常用于管理急性术后疼痛，但局部麻醉药6-8小时的镇痛持续时间是一个局限。^5,6 延长释放局部麻醉药旨在将局部麻醉药的持续时间延长至多天。文献中研究了多种延长释放局部麻醉药制剂。⁷ 目前有两种

材料

除非另有说明，化学品均为试剂级，购自Sigma-Aldrich（密苏里州圣路易斯）。聚乙二醇300 NF购自MedLab Supply（佛罗里达州蓬帕诺比奇）。布比卡因碱USP购自Cayman Chemical（密歇根州安阿伯）。Lip-Bupi（Pacira Biosciences，加利福尼亚州布里斯班）和POE-Bupi-Mel（Heron Therapeutics，北卡罗来纳州凯里）为商业获得。布比卡因盐酸盐0.25%（Bupi-HCl，商品名SENSORcaine–MPF，Fresenius Kabi，伊利诺伊州莱克苏尔）为商业获得。

10毫米范围内皮下组织中的布比卡因浓度

未观察到不良事件。[BUPI]_SC,10mm数据如附图2A和附表S3所示。在24、48和72小时，接受SBG004皮下注射的部位的[BUPI]_SC,10mm高于其他各治疗组（P < 0.01）。未发现其他显著差异。在皮下注射的延长释放制剂之间，SBG004皮下注射产生的平均[BUPI]_SC,10mm比等体积的Lip-Bupi在24小时高15倍，48小时高45倍，72小时高52倍（72小时：SBG004 SC 1,250 ± 580 μg/g；

讨论

在本研究中，我们试图了解施用延长释放局部麻醉药后布比卡因的时空分布，以及哪些属性可能有助于其在组织中维持有效浓度。结果表明，切口周围皮下注射一种持久凝胶形成制剂（SBG004）在72-120小时内维持了局部组织中较高的布比卡因浓度。Lip-Bupi、POE-Bupi-Mel和SBG004 WF产生的局部布比卡因暴露量通常较低

结论

我们发现，以皮下方式注射至伤口边缘的持久延长释放储库（SBG004）比同一制剂的伤口填充灌注或两种目前可用的延长释放局部麻醉药更有效地维持了组织中的布比卡因浓度。下一代延长释放局部麻醉药的开发应优先考虑能够在周围组织中给药，然后随时间在局部区域释放其载荷的制剂。

利益声明 A.P.是Sonoran Biosciences的前员工

A.C.M.

资金

本研究报道的研究由美国国立卫生研究院普通医学科学研究所支持，资助编号R44GM145020（首席研究员：D.J.O.）。内容完全由作者负责，不一定代表国立卫生研究院的官方观点。资金来源未参与实验的开展或分析，也未参与手稿的撰写或提交。

数据可用性

本研究中生成和/或分析的数据可在合理要求下从通讯作者处获取。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：

A.P.是Sonoran Biosciences的前员工

A.C.M.持有Sonoran Biosciences的股票和股票期权，Hayes Diagnostics的股票，ForCast Orthopedics的股票期权，并曾担任肌肉骨骼感染学会董事会成员

D.J.O.是Sonoran Biosciences的现任员工，持有该公司的股票，并且是Sonoran拥有的已授权和待批专利的发明人

致谢

作者感谢Pamela Bortz, BS, MBA, CVT, CMAR（圣约瑟夫医院和医疗中心，亚利桑那州菲尼克斯）提供动物护理，以及Sergio Rico-Ochoa, BS（Sonoran Biosciences，亚利桑那州坦佩）协助处理组织样本。

Amrita Pal | Alex C. McLaren | Derek J. Overstreet