细菌感染，尤其是由耐药病原菌引起的感染，已成为21世纪最严峻的全球公共卫生危机之一[1]。抗生素耐药性（AMR）的快速升级，因常规抗生素的过度使用和滥用而加剧，使得许多一线药物失效[2]。这一挑战的复杂化在于细菌生物膜固有的韧性，它不仅屏蔽了抗生素对病原菌的穿透，还滋生了难以根除的持续性感染[3]。这一令人担忧的局面推动了针对非抗生素治疗模式的深入研究，其中光热疗法（PTT）和光动力疗法（PDT）由于其时空可控性、无创性和不易引发经典耐药机制的特点而备受关注[4]，[5]。PTT利用光热剂将光能转化为局部高热，从而破坏细菌膜并使关键蛋白变性，而PDT则依赖光敏剂（PSs）产生细胞毒性活性氧（ROS），对细菌的多种组分造成氧化损伤[6]，[7]。
尽管前景广阔，这些光疗方法的疗效受到两个相互关联因素的严重制约：一是常规光敏剂的光物理固有限制，二是感染微环境（IME）的复杂病理特征[8]。具体而言，常规光敏剂，尤其是卟啉，具有平面分子结构，在生理条件下促进π-π堆积，导致聚集致发光猝灭（ACQ）和光捕获效率显著降低[9]。同时，IME表现出多个问题特征。例如，由于血管损伤以及免疫细胞和细菌的高消耗，IME通常处于缺氧状态[10]。此外，IME还呈弱酸性（pH ≈ 5.5–6.5），这是由于细菌发酵和炎症所致[11]。此外，IME还含有炎症反应产生的高水平过氧化氢（H2O2）[12]。
为了规避这些局限性，将阳离子官能团整合到治疗平台中已成为一种高效策略。这些基团发挥多方面的协同作用。它们增强与带负电荷的细菌表面的静电粘附，确保紧密接触，同时减少热量和ROS的扩散损失，并通过与阴离子胞外聚合物（EPS）相互作用促进生物膜穿透[13]，[14]。此外，阳离子基团通过促进光热剂在细菌膜上的局部分散聚集来增强光热治疗效率，并通过在催化位点富集H2O2等阴离子底物来提高酶模拟活性（如过氧化物酶样活性）[15]。综上所述，这些优势凸显了开发一种多功能平台的必要性，该平台不仅能纠正常规光敏剂的光物理缺陷，还能主动适应感染部位的恶劣微环境，以实现协同治疗效果。
共价有机聚合物（COPs）是一类通过强共价键将有机构件组装而成的多孔材料，为应对这些挑战提供了前所未有的机遇[16]。其预设的架构、高比表面积、可调的孔环境以及卓越的稳定性为空间组织光活性单元提供了通用支架[17]。关键的是，将卟啉基团嵌入刚性骨架中可以抑制分子间π–π堆积。然而，在不损害结构有序性的情况下实现这一目标需要对框架几何构型进行精确控制。一种强大但尚未充分探索的破坏平面堆积的方法在于构象熵工程，即通过有意引入结构扭曲以增加系统熵，使有序聚集在热力学上变得不利，从而保留光物理性能[18]。此外，COPs的模块化特性允许纳入金属节点或阳离子基团等功能元素，从而实现具有增强催化活性和细菌膜亲和力的平台[19]。重要的是，COPs的结构模块化允许采用合理的策略来操控框架几何构型、破坏平面性并微调物理化学性质，包括阳离子电荷密度[20]。
在本工作中，我们实施了一种螺环化策略 ，以实现熵驱动的ACQ抑制。通过将5,10,15,20-四(3,5-二甲醛苯基)卟啉（TTEP）与三种环状胺连接体缩合，合成了三种胺基连接的卟啉COPs（Por-Aminal-COP-1、-2和-3），分别包括哌嗪（PZ）、单螺环二胺（3,6,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-6-基, SPZ）和双螺环二胺（3,6,9,12-四氮杂双螺[5.2.5?.2?]十六烷-6,9-二基, DSPZ）。螺环单元的逐步引入在卟啉核心周围施加了递增效应的空间位阻，诱导了大幅的构象熵增加 ，在动力学和热力学上阻碍了π–π堆积。这种熵驱动的扭曲有效缓解了ACQ，同时保持了激子迁移途径并增强了光稳定性。随后通过合成后铁金属化得到了阳离子Por-Aminal-COP-3@Fe，即我们的优化治疗平台。值得注意的是，这种阳离子框架不仅利用了IME的标志性特征（如过量H2O2和酸性），还通过消耗H2O2和通过叔胺质子化降低酸度来主动重塑IME。此外，独特的阳离子骨架通过静电相互作用增强了细菌膜亲和力，进一步增强了治疗效果。因此，Por-Aminal-COP-3@Fe整合了三种协同机制：用于PTT的高效光热转换、用于PDT的多种ROS产生（单线态氧、超氧阴离子和羟基自由基）以及固有的酶模拟活性。具体而言，其过氧化氢酶样活性将H2O2转化为O2，缓解局部缺氧以提高PDT疗效，而其过氧化物酶样活性则从H2O2产生细胞毒性·OH。通过绕过缺氧依赖性、利用局部酸化和高水平H2O2，并通过协同效应最小化脱靶热损伤，这种熵优化、多作用系统克服了单一光疗的固有局限性。
