母体肥胖相关的脐带血脂肪因子谱改变：一项探索性队列研究

《Frontiers in Endocrinology》：Altered umbilical cord adipokine profile associated with maternal obesity: an exploratory cohort study

　　

背景：母体肥胖与不良妊娠结局相关，并可能通过改变宫内环境影响胎儿代谢编程。虽然瘦素已在母体肥胖合并妊娠中得到广泛研究，但新兴脂肪因子——包括神经调节蛋白-4（NRG4）和伊斯明-1（ISM1）——对胎儿脂肪因子谱的贡献尚不完全清楚。本研究旨在表征与母体肥胖相关的脐带血脂肪因子谱的改变，并评估其与早期新生儿结局的关系。 材料与方法：这项前瞻性探索性队列研究在土耳其巴勒克埃西尔大学医学院医院进行，纳入了2026年3月至5月期间剖宫产分娩的82例足月单胎妊娠。研究人员将参与者分为肥胖组（孕早期BMI≥30 kg/m2，n=40）或非肥胖组（BMI<30 kg/m2，n=42）。记录了产妇人口统计学和生化特征以及新生儿临床结局。使用酶联免疫吸附测定法测量脐带血瘦素、NRG4和ISM1浓度。进行了组间比较、偏相关分析、多元协方差分析和协方差分析。 结果：肥胖组产妇血糖浓度显著升高，而新生儿血糖浓度显著降低（分别为p=0.009和p<0.001）。与非肥胖组相比，肥胖组脐带血瘦素和ISM1浓度显著升高，而NRG4浓度显著降低（均p<0.05）。MANCOVA显示母体肥胖对脂肪因子谱有显著的总体效应，其中瘦素对该关联的贡献最大。校正后，瘦素仍与母体肥胖独立相关（ANCOVA：p<0.001，η2=0.28），而ISM1和NRG4不再具有独立显著性。偏相关分析显示所研究的脂肪因子之间存在正相关，其中ISM1和NRG4之间的相关性最强（r=0.88，p<0.001）。两组在新生儿并发症、Apgar评分、脐带血pH值、乳酸、胆红素浓度或新生儿重症监护病房入住率方面未观察到显著差异。 结论：母体肥胖与脐带血脂肪因子谱的改变相关，其特征是瘦素的强劲增加以及新兴脂肪因子的协调变化。尽管这些生化变化并未伴随早期新生儿结局的差异，但它们可能代表了胎儿对致肥胖性宫内环境的早期代谢适应。这些发现支持了脐带血脂肪因子作为胎儿代谢编程生物标志物的潜在作用，并需要在更大规模的前瞻性纵向研究中加以确认。

母体肥胖相关脐带血脂肪因子谱改变的解读

研究背景与目的

肥胖是全球日益严重的公共卫生问题，育龄期女性和孕妇中的肥胖患病率近年来急剧上升。目前约五分之一的孕妇（20%）为肥胖，预计到2030年这一比例将升至23.3%。母体肥胖不仅增加子痫前期、妊娠期糖尿病、巨大儿、早产和围产期死亡等不良妊娠结局的风险，还可能导致后代在生命后期发生肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征等心血管代谢疾病的风险升高，提示肥胖及相关代谢疾病可能通过宫内环境影响而在代际间传递。

脂肪因子是由脂肪组织分泌的生物活性信号分子，在能量稳态、葡萄糖代谢、胰岛素敏感性和炎症通路调控中发挥重要作用。孕期母体代谢变化影响胎儿-胎盘环境，脂肪因子可能通过内分泌和旁分泌机制参与胎儿代谢适应。因此，脐带血中脂肪因子浓度已成为反映胎儿代谢环境的有前景的生物标志物，可能在临床可检测疾病出现之前即提供早期代谢编程的信息。

在众多脂肪因子中，瘦素是在母体肥胖合并妊娠中研究最广泛的生物标志物。脐带血瘦素主要反映胎儿脂肪组织量，并与母体肥胖、胎儿肥胖、出生体重及后续代谢风险一致相关。然而，瘦素仅是复杂脂肪因子网络中的一个组成部分，母体肥胖是否伴随胎儿脂肪因子谱的更广泛改变尚不明确。神经调节蛋白-4和伊斯明-1是最近被鉴定的新型脂肪因子，分别在棕色脂肪组织介导的能量代谢和胰岛素样代谢调控中发挥作用，但它们在胎儿循环中的浓度及其与母体肥胖的关系证据有限。

因此，本研究旨在同时评估母体肥胖妊娠中脐带血瘦素、NRG4和ISM1浓度的改变，并探讨它们与早期新生儿结局的关联。

研究方法

这是一项在土耳其巴勒克埃西尔大学医学院医院开展的前瞻性探索性队列研究，于2026年3月至5月期间纳入82例剖宫产分娩的足月单胎妊娠。研究人员根据孕早期体质指数将参与者分为肥胖组（BMI≥30 kg/m2，n=40）和非肥胖组（BMI<30 kg/m2，n=42）。脐带血瘦素、NRG4和ISM1浓度采用酶联免疫吸附测定法检测。统计方法包括Brunner-Munzel检验进行组间比较、基于BMI调整的偏Pearson相关分析评估脂肪因子与临床变量的关系、多元协方差分析考察肥胖状态对三种脂肪因子的多变量效应，以及针对每种脂肪因子的协方差分析模型（包含分组、BMI、胎儿性别及分组×性别交互作用）。

研究结果

产妇和新生儿特征

肥胖组的BMI值显著高于非肥胖组（33.27±3.29 vs 26.70±2.00，p<0.001）。肥胖组产前血清葡萄糖浓度显著较高（84.92±7.02 vs 80.98±6.32 mg/dL，p=0.009），而早期新生儿血糖水平显著较低（63.38±10.67 vs 73.24±8.97 mg/dL，p<0.001）。两组在年龄、孕周、HbA1c、出生体重、Apgar评分、脐带血pH值、乳酸和胆红素浓度方面无显著差异。

脐带血脂肪因子浓度比较

Brunner-Munzel检验显示，肥胖组脐带血瘦素和ISM1浓度显著高于非肥胖组，而NRG4浓度显著低于非肥胖组（所有p<0.05）。

新生儿并发症与NICU入住率

两组在新生儿并发症总体分布和NICU入住率方面无显著差异（p=0.13和p=0.51）。

偏相关分析

经BMI调整后的偏相关分析显示，瘦素与ISM1呈显著正相关（r=0.50，p<0.001），瘦素与NRG4亦呈正相关（r=0.30，p=0.013），ISM1与NRG4之间的相关性最强（r=0.88，p<0.001）。

多变量和协方差分析

MANCOVA显示母体肥胖对脂肪因子谱有显著的总体效应（Pillai's trace=0.944，F(3,51)=289.13，p<0.001），单因素随访检验表明该效应主要由瘦素驱动（F(1,53)=663.47，p<0.001，partial η2=0.926），而ISM1和NRG4不显著。在调整BMI、胎儿性别及分组×性别交互作用的ANCOVA模型中，分组效应对瘦素仍然显著（F(1,75)=29.11，p<0.001，partial η2=0.280），但对ISM1和NRG4不再显著。

讨论与结论

本研究发现母体肥胖与脐带血脂肪因子谱的显著改变相关。瘦素是唯一在校正后仍与母体肥胖保持独立关联的生物标志物，这与既往证据一致，表明母体肥胖导致胎儿暴露于高瘦素环境中。脐带血瘦素主要反映胎儿自身脂肪组织而非母体循环瘦素，因为胎盘转移受限。尽管本研究中瘦素水平与出生体重或短期新生儿结局无显著关联，但越来越多的证据表明，宫内高瘦素环境暴露可能通过早期编程瘦素敏感性和下丘脑食欲调控而影响终身能量平衡，从而增加后期肥胖和代谢疾病的易感性。

对于ISM1和NRG4，虽然在粗分析中观察到显著差异，但多变量校正后两者均不再具有独立关联。这表明这些新兴脂肪因子的改变可能反映了母体肥胖引起的更广泛代谢反应的一部分，而非独立的母体肥胖标志物。ISM1作为一种具有胰岛素样代谢特性的新型脂肪因子，可能代表胎儿对改变了的宫内代谢环境的适应性反应。NRG4主要由棕色脂肪组织分泌，具有改善胰岛素敏感性和保护代谢的功能，其在肥胖母亲婴儿脐带血中的降低与既往在肥胖个体中观察到的低NRG4水平一致。

值得关注的是，研究人员观察到所研究脂肪因子之间存在协调关系，尤其是ISM1与NRG4之间的强正相关，提示这些脂肪因子可能作为相互连接的胎儿内分泌网络组分，共同响应母体代谢状态。此外，肥胖组母体血糖较高而新生儿血糖较低的现象，结合未见显著的新生儿并发症差异，提示胎儿脂肪因子谱的生化改变可能先于临床可检测的新生儿发病。

研究结论：母体肥胖与脐带血脂肪因子谱的改变相关，表现为瘦素浓度的显著升高以及新兴脂肪因子的协调变化。尽管瘦素是唯一在校正后仍与母体肥胖独立相关的生物标志物，但整体脂肪因子谱提示，暴露于致肥胖性宫内环境可能在临床可检测的新生儿症状出现之前即导致早期代谢适应。这些发现支持脐带血脂肪因子可能作为胎儿代谢编程的生物标志物，而非急性新生儿发病的指标。这些早期脂肪因子变化的生物学和临床意义有待包含详细新生儿体成分评估和长期代谢结局随访的大规模前瞻性纵向研究加以确定。