多参数MRI影像组学联合临床-影像特征列线图改善膀胱癌肌层浸润术前预测：时间验证队列及VI-RADS 3病变探索性分析

《Frontiers in Oncology》：Multiparametric MRI radiomics combined with clinical-radiologic features improves preoperative prediction of muscle invasion in bladder cancer

　　

背景：术前准确区分肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer, MIBC）与非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC）是治疗选择的核心。研究人员评估了整合多参数磁共振成像（multiparametric MRI, mpMRI）影像组学、膀胱影像报告和数据系统（Vesical Imaging-Reporting and Data System, VI-RADS）及常规记录的临床-影像特征的列线图（nomogram）是否改善肌层浸润预测。方法：这项单中心回顾性研究纳入350例组织学证实为膀胱尿路上皮癌的连续患者，这些患者在2019年1月至2024年12月期间接受术前3.0-T mpMRI。患者按时间顺序分为训练队列（n=245）和时间验证队列（n=105）。从T2加权成像（T2-weighted imaging, T2WI）、扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）和表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图中提取影像组学特征。可重复性筛选、单变量筛选、共线性修剪和最小绝对收缩和选择算子（least-absolute-shrinkage-and-selection-operator, LASSO）回归仅在训练队列中进行。通过区分度、校准、Brier评分和决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估临床-影像模型、影像组学模型和联合逻辑回归模型。结果：MIBC存在于78/245例训练患者（31.8%）和33/105例验证患者（31.4%）。影像组学评分（Rad-score）、VI-RADS评分、肿瘤大小、肾积水（hydronephrosis）和肿瘤蒂缺失仍与肌层浸润独立相关。联合列线图在训练队列中达到受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）0.929（95%置信区间[confidence interval, CI] 0.895–0.963），在验证队列中为0.897（95% CI 0.839–0.955）；验证队列中临床-影像模型、VI-RADS和影像组学模型分别为0.708、0.798和0.838。在59例研究用VI-RADS评分恰为3的患者中，联合列线图在训练队列中AUC为0.871（95% CI 0.751–0.991），在验证队列中为0.835（95% CI 0.625–0.999）；汇总描述性AUC为0.864（95% CI 0.764–0.964）。由于VI-RADS在该亚组内恒定，无法估计有意义的VI-RADS单独受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线。联合模型验证校准截距和斜率分别为0.06（95% CI ?0.20至0.32）和0.91（95% CI 0.70–1.13）。结论：联合mpMRI影像组学-临床-影像列线图在术前MIBC预测中表现出较强的时间验证性能，并在VI-RADS 3病变中显示探索性应用信号。临床实施前需要外部多中心验证。

膀胱癌是全球第九常见恶性肿瘤，2022年估计约614 000例新发和220 000例死亡，男性发病率约为女性4倍；模型预测至2040年全球病例和死亡负担可分别增加约73%和87%，提示需要可嵌入常规实践的精细术前分层工具。诊断时是否侵犯逼尿肌是最具临床后果的决策：NMIBC通常采用经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor, TURBT）联合膀胱内治疗和监测，MIBC通常需根治性膀胱切除术或三联膀胱保留治疗联合新辅助化疗；2024年欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology, EAU）NMIBC指南及AUA/ASCO/SUO MIBC指南均强调该节点误分类可导致肌层浸润性疾病治疗不足或不必要根治手术。常规术前评估包括膀胱镜、断层影像和TURBT，但TURBT分期受取样误差限制并有操作风险与费用，部分高危T₁患者根治时升级。VI-RADS由Panebianco等提出以标准化膀胱mpMRI，后续Meta分析显示切点≥3时预测肌层浸润的汇总敏感度约88–90%、特异度80–85%，但VI-RADS 3被视为“灰区”，性能随阅片经验和肿瘤位置变化。影像组学可提取强度、纹理和形状的高维定量描述符，捕捉肉眼难以辨别的异质性；既往研究已显示mpMRI或CT影像组学可区分MIBC与NMIBC，并有研究将影像组学与VI-RADS联合，包括聚焦VI-RADS 3病变的分析，近期还探索深度学习、多任务学习和DCE-MRI方法。因此，本研究的贡献不在于联合影像组学与VI-RADS本身的新颖性，而在于在较大连续队列中采用时间验证、盲法研究用VI-RADS复核、全面区分度和校准评估，并整合常规可得的临床-影像变量。研究目的包括：基于已采集临床扫描的T2WI、DWI和ADC特征构建mpMRI影像组学签名；将Rad-score与VI-RADS及常规临床-影像变量整合为逻辑回归列线图；在时间分离验证队列中评估区分度、校准、临床效用、预测因子冗余、扫描仪稳健性及VI-RADS 3亚组性能。

研究人员开展单中心回顾性观察研究，数据来自2019年1月至2024年12月机构电子病历、PACS和前瞻维护的泌尿肿瘤登记库，纳入350例组织学证实膀胱尿路上皮癌并接受术前3.0-T mpMRI的连续患者，按时间分为训练队列245例和时间验证队列105例。参考标准为可获得最高质量病理评估中的逼尿肌浸润（≥ pT₂），有根治性膀胱切除标本时优先于TURBT；252例（72.0%）有根治性膀胱切除标本，98例（28.0%）仅以TURBT为病理参考；107例同时有TURBT和膀胱切除评估者中88例（82.2%）肌层浸润分类一致、19例（17.8%）不一致，其中17例由NMIBC升级为MIBC、2例反向；MRI至确定性病理中位间隔12天。结论为联合列线图训练AUC 0.929、时间验证AUC 0.897，验证校准截距0.06、斜率0.91，VI-RADS 3亚组显示探索性信号；外部多中心验证前尚不能临床实施。其意义在于为术前MIBC预测提供潜在决策支持，而非独立治疗指征。

关键技术方法（不超过250字）：单中心回顾性连续队列350例（训练245例、时间验证105例；来源为2019年1月至2024年12月机构PACS和泌尿肿瘤数据库），基于术前3.0-T mpMRI的T2WI、DWI和ADC图，手动勾画全肿瘤感兴趣体积（volume of interest, VOI），用PyRadiomics提取特征；训练队列50例重复分割计算组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC），保留ICC≥0.80特征；训练队列内行Mann–Whitney U筛选、Spearman共线性修剪和LASSO十折交叉验证构建Rad-score；结合VI-RADS及临床-影像变量建立逻辑回归列线图；以AUC、校准、Brier评分、DCA及多项敏感性分析评估。

3.1 基线特征：350例平均年龄66.4±11.2岁，男281例、女69例；训练和验证队列MIBC分别为31.8%和31.4%，基线变量及扫描仪分布平衡；MIBC患者年龄更大，更常有肾积水、更大肿瘤直径、无蒂形态和更高VI-RADS。3.2 影像组学签名与Rad-score分布：候选特征ICC中位分别为0.91和0.88，保留可重复特征；经归一化和固定箱宽离散化后中位占用灰度箱为22–24；单变量筛选和去共线后64个特征进入LASSO，保留11个（T2WI 4个、ADC 4个、DWI 3个）；Rad-score在MIBC组高于NMIBC组，两队列P<0.001。3.3 单变量和多变量分析：单变量显示年龄、肾积水、肿瘤大小、无瘤蒂、VI-RADS和Rad-score与肌层浸润显著相关；多变量中Rad-score、VI-RADS、肿瘤大小、肾积水和无瘤蒂仍为独立预测因子；VI-RADS阅片者间加权κ=0.81。3.4 模型性能：训练队列AUC为临床-影像0.848、VI-RADS 0.846、影像组学0.911、联合列线图0.929；验证队列分别为0.708、0.798、0.838、0.897；DeLong检验示联合模型验证AUC高于临床-影像和VI-RADS模型（P=0.012和P=0.038），与影像组学模型差异未达显著（P=0.118）；验证阈值0.50时敏感度84.8%、特异度86.1%；根治标本子集中联合模型AUC训练0.924、验证0.892。3.5 VI-RADS 3“灰区”亚组分析：59例研究用VI-RADS恰为3（训练39例、验证20例；共22例MIBC，37.3%）；因VI-RADS恒定无法估计单独ROC；联合模型AUC训练0.871、验证0.835，汇总描述性0.864；影像组学模型分别为0.816、0.779，汇总0.812；验证亚组仅20例、7例MIBC事件，属探索性。3.6 联合列线图校准：训练队列联合模型校准截距/斜率0.00/0.97；验证队列联合模型0.06/0.91，临床-影像模型?0.18/0.70；Hosmer–Lemeshow检验训练P=0.624、验证P=0.532；Brier评分训练0.092、验证0.105；验证CI较宽与33例MIBC事件有限一致。3.7 列线图可视化：联合模型列线图纳入Rad-score、VI-RADS、肿瘤大小、肾积水和瘤蒂；Rad-score可及Points范围0–100最大，VI-RADS约36、肿瘤大小27、肾积水14、无瘤蒂10；总分映射肌层浸润预测概率。3.8 决策曲线分析：DCA显示联合列线图在0.10–0.80多数阈值范围净获益优于treat-all、treat-none、临床-影像、VI-RADS单独和影像组学单独策略；该阈值范围仅用于描述决策支持行为，不应解释为根治性膀胱切除直接指征。3.9 共线性、冗余与敏感性分析：11个特征最大绝对Spearman相关0.62、中位0.24，无超过0.85；与序列特异性ROI体积相关?0.41至0.58，单变量线性回归R²为0.04–0.31；体积校正联合模型AUC训练0.903、验证0.881，校正Rad-score仍独立相关（OR 3.18，95% CI 2.09–4.84）；联合模型预测因子VIF均<2.0；简化模型验证AUC为0.886、0.882和0.884，完整模型0.897；加入扫描仪类型后AUC训练0.930、验证0.896，扫描仪本身不独立；排除14例TURBT逼尿肌取样不足者后336例，联合模型AUC训练0.928、验证0.895。

讨论部分总结：该单中心回顾性350例研究显示，整合mpMRI影像组学签名、VI-RADS、肿瘤大小、肾积水和瘤蒂状态的列线图与术前肌层浸润预测的高区分度和良好校准相关；验证校准斜率0.91，且在根治标本限制、扫描仪调整、体积调整和TURBT取样不足排除等敏感性分析中性能基本保持。研究扩展而非首创影像组学与VI-RADS联合：Zheng等185例、Zhang等CT影像组学列线图、Kabanov等T2WI/ADC紧凑描述符多队列验证；本研究的贡献在于较大连续队列、时间验证、盲法共识VI-RADS复核、校准和DCA评估，以及针对参考标准不确定性、扫描仪、体积依赖和预测因子冗余的敏感性分析。机制上，ADC值与细胞密度负相关，ADC/DWI影像组学描述符与膀胱癌生物侵袭性、新辅助化疗反应和肌层侵袭相关；肾积水及无蒂形态是更晚期局部疾病的临床合理标志，其纳入应解释为部分重叠风险信息整合。VI-RADS 3分析属探索性，验证亚组仅7例MIBC事件，需前瞻多中心评估。临床上，模型概率应作为多学科评估的决策支持，而非独立根治治疗指征。局限包括单中心回顾性设计、时间验证非外部验证、临床-影像模型性能下降、病理参考标准混合TURBT与膀胱切除且17.8%配对不一致、膀胱切除限制分析仍受验证偏倚影响、14例TURBT逼尿肌取样不足、两台MRI扫描仪、未进行序列间配准或额外DWI畸变校正、未评估DCE影像组学、排除5例关键数据缺失者、手动分割耗时及需再校准。结论翻译：在这项350例单中心回顾性研究中，联合mpMRI影像组学签名、VI-RADS和常规记录的临床-影像变量的列线图与膀胱癌肌层浸润术前预测的高区分度、可接受校准和潜在决策支持价值相关；性能在多项敏感性分析中保持相似，VI-RADS 3亚组显示需更大独立验证的探索性信号；回顾性、非随机、单中心设计及时间而非外部验证限制外推，临床实施前需前瞻多中心验证和潜在再校准。