宫颈癌根治性放疗或放化疗中总体治疗时间与肿瘤学结局的关联：系统评价与荟萃分析及56天基准评估

《Frontiers in Oncology》：Overall treatment time and oncologic outcomes after definitive radiotherapy or chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：根治性放疗期间总体治疗时间（overall treatment time, OTT）延长长期被认为对宫颈癌不利，但其预后关联的效应量及在不同治疗时代的一致性仍不确定。研究人员评估了OTT与根治性放疗或放化疗后肿瘤学结局的关联。方法：检索PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science核心合集、Scopus和Cochrane Library，检索时间自建库至2026年8月1日。纳入研究将OTT作为分类或连续预后因素，评估从外照射放疗（external-beam radiotherapy, EBRT）开始至计划根治性放疗疗程完成期间的OTT。采用预后研究质量（Quality In Prognosis Studies, QUIPS）工具评估偏倚风险。采用随机效应模型，将时间-事件估计值合并为风险比（hazard ratios, HRs）及95%置信区间（confidence intervals, CIs）。结果：共纳入19项研究、15,859例患者。10个独立队列纳入主要总生存（overall survival, OS）分析。OTT延长与较差的OS相关（HR，1.61；95% CI，1.30–1.99；I² = 76%）。在预设的3个独立队列分析中，比较OTT >56 d与≤56 d，该关联仍然存在（HR，1.16；95% CI，1.04–1.31；I² = 37%）。OTT延长亦与局部/盆腔/野内失败风险升高相关（HR，1.80；95% CI，1.26–2.56；I² = 46%）。OS关联在治疗时代和切点来源亚组中保持一致，并在敏感性分析中保持稳健。结论：宫颈癌根治性放疗或放化疗后，OTT延长与较差生存及局部/盆腔/野内失败风险升高相关。上述结果支持及时完成根治性放疗，并提示56 d间期仍是具有临床相关性的基准。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261470588，注册号CRD420261470588。

引言
宫颈癌仍是全球女性癌症相关发病和死亡的重要原因。根治性放疗以治愈为目的，通常由外照射放疗（external-beam radiotherapy, EBRT）、同步铂类化疗和近距离放疗组成，适用于国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）IB3–IVA期及部分医学上不可手术的早期患者。磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）引导自适应近距离放疗及KEYNOTE-A18、INTERLACE等试验持续推动治疗模式演进。总体治疗时间（overall treatment time, OTT）反映根治性放疗疗程的时长和时间完整性，而不仅是处方剂量；疗程延长可能因肿瘤细胞再增殖而降低放疗效果。传统8周（56 d）基准源于较早观察性证据，而当代指南和质量指标采用更短的完成目标，如7周内完成EBRT和图像引导近距离放疗、OTT ≤50 d。56 d基准在同步放化疗和图像引导近距离放疗时代是否仍具相同预后意义尚不确定，且既往缺乏针对OTT的时-事件效应量荟萃分析。

方法
方案与报告
本系统评价与荟萃分析按系统评价和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）2020和Cochrane手册实施，方案前瞻注册于国际系统评价前瞻注册库（International Prospective Register of Systematic Reviews, PROSPERO）；修订期增加结局层面证据确定性评估，无其他实质方案变更。

检索策略
检索PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science核心合集、Scopus和Cochrane Library，自建库至2026年8月1日。检索概念包括宫颈癌、放疗/放化疗/近距离放疗、OTT/治疗时长/治疗延长/治疗中断/治疗间隙及肿瘤学结局或预后，并辅以参考文献筛选和引文追踪。

纳入与排除标准
纳入成人原发性宫颈癌、接受治愈性根治性放疗或放化疗者；治疗可为EBRT±近距离放疗±同步化疗。暴露为从根治性EBRT开始至计划放疗疗程完成（含近距离放疗）的OTT，可作为分类或连续预后因素。主要结局为总生存（overall survival, OS），主要局部结局为局部/盆腔/野内失败；其他结局包括癌症特异/疾病特异生存（cancer-specific/disease-specific survival, CSS/DSS）、无病生存（disease-free survival, DFS）、无进展生存（progression-free survival, PFS）、无复发生存（recurrence-free survival, RFS）、远处失败及固定时间生存或复发结局。纳入前瞻或回顾性队列、注册/数据库队列及临床试验二次预后分析，限英文同行评议全文。排除仅评估治疗前等待时间、孤立EBRT时长、EBRT与近距离放疗间隔、无可评估总疗程的治疗中断，以及术后/术前放疗、姑息治疗、再程放疗、转移性疾病、综述、会议摘要和临床前研究等。

研究选择与数据提取
去重后由两名评审独立筛选题目和摘要，并行全文 eligibility 评估，分歧通过讨论或第三评审解决。重叠队列按数据源、中心、入组期、人群、治疗设置、OTT定义和结局比较，每个队列每项荟萃分析最多贡献一个独立效应量。标准化提取研究特征、患者与疾病特征、治疗参数、OTT起止点/切点/连续定义、结局定义、效应量、95%置信区间（confidence interval, CI）及多变量模型协变量，优先提取多变量校正风险比（hazard ratio, HR）。

偏倚风险评估
采用QUIPS工具从研究参与、研究失访、预后因素测量、结局测量、研究混杂、统计分析与报告六域评估偏倚风险，分低、中、高；总体判断依据方法学重要性而非数值汇总评分，并按结局评估证据确定性。

统计分析
采用Review Manager 5.4，将HR取自然对数并由95% CI推算标准误，通用逆方差法合并，随机效应模型用于所有定量合成。Cochran Q检验和I²统计量评估异质性。至少3项独立研究提供临床兼容估计时才行定量合并；Cox回归相对风险在与比例风险分析一致时视为HR。优先选择56 d切点比较，方向统一为HR>1提示OTT延长与不良结局风险升高相关。亚组分析按治疗时代/模式、切点来源和切点大小进行；敏感性分析包括56 d阈值家族、排除高总体偏倚风险研究和留一法。双侧P<0.05为显著，≥10项独立研究时评估小样本效应。

结果
研究选择与特征
检索获1,770条记录，去重699条，初筛1,071条，全文评估927条，最终纳入19项研究、15,859例患者，发表时间为1993—2026年。多数为回顾性观察性队列，包括单中心/多中心、注册数据库和Patterns-of-Care研究，另1项为妇科肿瘤学组（Gynecologic Oncology Group, GOG）试验数据的二次预后分析。样本量64—7,355例。治疗时代、FIGO分期、同步化疗、放疗技术和OTT阈值差异较大，分类切点约50—80 d以上，部分研究将OTT作为连续变量。

偏倚风险评估
14项研究总体偏倚风险为中等，5项为高，无低风险研究。OTT和OS测量多评为低风险；主要问题为研究参与/选择、混杂控制及统计分析/报告，部分队列因未完成治疗、缺失治疗日期或失访排除较多患者。

主要结局
主要定量分析为OTT延长与OS的关联；局部/盆腔/野内失败为主要局部结局，其他次要结局因数据兼容性不足多作描述性总结。

总生存
10个独立队列纳入OS合并分析，OTT延长与较差OS相关（HR，1.61；95% CI，1.30–1.99；I²=76%）。预设的>56 d与≤56 d精确比较含3个独立队列，关联仍存在（HR，1.16；95% CI，1.04–1.31；I²=37%）。

总生存的亚组分析
历史放疗为主/单纯放疗队列HR为1.50（95% CI，1.24–1.83；I²=0%），现代含化疗/同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy, CCRT）队列HR为1.77（95% CI，1.32–2.38；I²=81%），亚组差异P=0.36。临床/指南/方案预设切点HR为1.31（95% CI，1.06–1.62；I²=67%），数据驱动/阈值扫描切点HR为1.93（95% CI，1.32–2.80；I²=68%），差异P=0.08。切点≤56 d的HR为1.42（95% CI，1.18–1.71；I²=71%），57–63 d的HR为2.84（95% CI，0.63–12.88；I²=75%），≥64 d仅1项研究HR为6.17（95% CI，2.29–16.65），亚组P=0.01；但后两层研究极少，不能解释为剂量-反应关系。

总生存的敏感性分析
56 d阈值家族分析含5个队列，HR为1.21（95% CI，1.06–1.37；I²=37%）；排除高总体偏倚风险研究后HR为1.48（95% CI，1.23–1.80；I²=70%）；留一法合并HR为1.48—1.87，95% CI均高于1，异质性仍为70%—79%。漏斗图不对称且Egger检验P<0.001，提示小样本效应，但异质性较大，不能单独解释为发表偏倚。

局部/盆腔/野内失败
5项独立研究合并显示，OTT延长与局部/盆腔/野内失败风险升高相关（HR，1.80；95% CI，1.26–2.56；I²=46%）。证据确定性主要OS分析为极低，>56 d与≤56 d分析及局部/盆腔/野内失败分析为低。

其他次要肿瘤学结局
CSS校正估计多偏向较短OTT（HR/相对风险约1.33—2.60）；校正DFS仅2个兼容队列（HR 2.61和1.42），校正PFS仅2项（HR 1.75和1.98），远处失败仅1项（HR 2.04）。连续OTT数据较少：Amneus等每7 d OS HR为1.09（95% CI，1.01–1.18）、DFS HR为1.04（0.99–1.10）；Erridge等CSS HR为0.98（0.89–1.06）；Horne等未校正每7 d OS HR为1.53（1.28–1.84）、PFS HR为1.27（1.04–1.56）、远处失败HR为1.32（1.04–1.68）。因定义、调整策略和随访差异，上述结局未正式合并。

讨论
本研究发现OTT延长与较差OS及治疗区域内失败风险升高相关，且在历史放疗和现代含化疗队列中均可见，但不支持简单“8周规则”。机制上，克隆源性肿瘤细胞再增殖可使疗程延长部分抵消放疗效应；宫颈癌资料提示加速再增殖约19 d，图像引导近距离放疗时代OTT每增加1周约需额外5 Gy高危临床靶区（high-risk clinical target volume, HR-CTV）D₉₀以维持局部控制。局部/盆腔/野内失败较OS更接近放疗生物和技术效应，支持关联的生物学合理性，但不能证明其介导生存效应。56 d分析降低定义异质性，但OTT本质为连续暴露，二分化使关联依赖切点，风险并非第57天突然改变；56 d宜作为操作基准而非生物边界。数据驱动切点估计更大但亚组交互不显著，切点分层不是剂量-反应；汇总HR应视为异质临床设置中的平均预后关联，现代CCRT内部差异大，不能外推至含帕博利珠单抗方案或诱导化疗后CCRT。治疗完整性亦重要：II—IVA期仅29.3%既接受近距离放疗又在8周内完成，但超过8周者接受近距离放疗的中位OS为95.5个月，优于未接受者的49.2个月；不能为达日历目标而省略近距离放疗或降低剂量。OTT兼具生物学暴露与照护流程含义，延长可源于毒性、中断、设备、近距离放疗延迟、转诊和容量限制；临床应减少可避免延长，同时保持治疗连续、完整和技术质量，质量改进项目使56 d内完成率由18.6%升至70.1%。未来应统一定义、尽量连续建模、记录延长原因并纳入现代治疗队列。优势包括前瞻限定OTT于根治性疗程、优先校正时-事件估计、分离分类/连续和不同效应量、QUIPS评估及多亚组敏感性分析；局限为多为回顾性、残余混杂、证据跨度超30年（9/19发表于2010年前，主要OS队列仅1个近5年发表）、OTT定义和切点异质、5项高偏倚风险、主要OS证据确定性极低、长切点和连续数据稀疏、未行分期分层合并、英文全文限制及漏斗图不对称；因此结果支持预后关联，但不能确立每日延迟直接导致死亡风险增加的因果关系。结论强调及时、完整实施根治性放疗，尤其近距离放疗，56 d为有用临床基准但非固定生物边界。