中国老年人群膳食多样性评分与消化性溃疡发病风险的前瞻性队列研究

《Frontiers in Nutrition》：Dietary diversity score and incident peptic ulcer in Chinese older adults: a prospective cohort study

　　

中文翻译（摘要部分） 目的： 探讨中国老年人群中膳食多样性评分（dietary diversity score, DDS）与新发消化性溃疡之间的关联。 方法： 研究人员分析了中国纵向健康长寿调查（CLHLS）2008–2018年四个波次的数据，共纳入13,274名年龄≥65岁、基线无溃疡且协变量信息完整的受试者。DDS（0–9分）基于包含9个食物条目的食物频率问卷计算得出。采用Cox比例风险模型和限制性立方样条估计风险比（hazard ratio, HR），并调整社会人口学、生活方式及健康相关协变量。敏感性分析包括竞争风险模型、滞后暴露更新、医院确诊结局及多重插补。 结果： 在完全调整模型中，DDS每增加1分与新发溃疡风险降低相关（HR = 0.944，95% CI 0.904–0.986；p = 0.009）。与最低三分位组相比，最高三分位组风险降低24%（HR = 0.757，95% CI 0.618–0.927；p = 0.007），且呈近似线性剂量-反应关系（非线性检验p = 0.655）。该关联在大多数亚组中保持一致，但在日常生活活动能力（activities of daily living, ADL）受损的参与者中未观察到该关联（交互作用p = 0.004）。研究结果在各项敏感性分析中均较稳健，但随访3年后及6年里程碑分析中关联减弱至无统计学意义，提示该效应主要见于随访早期。 结论： 在中国老年人群中，较高的膳食多样性与新发消化性溃疡风险降低相关，尤其体现在随访早期及功能独立个体中。需开展随机对照试验以确证因果关系并评估膳食多样性干预的潜在价值。

论文解读

一、研究背景与研究目的

消化性溃疡（peptic ulcer）是胃或十二指肠的慢性黏膜缺损，全球终生患病率约为5%–10%，是上消化道出血和穿孔最常见的原因。在中国成人中，消化性溃疡的患病率也相对较高。随年龄增长，溃疡相关出血与穿孔的发生率、再出血风险及病死率均显著上升。老年人群常因多重合并症及非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）的频繁使用而面临更高的不良结局风险，使消化性溃疡成为老龄化社会中重要的胃肠道疾病负担。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染和NSAIDs使用是消化性溃疡的两大主要原因。在中国，2014–2023年间H. pylori感染率仍处于较高水平，NSAIDs相关溃疡在老年人群中尤为常见。除上述两大病因外，膳食因素被视为可调控的风险因素，但关于膳食因素与老年人群消化性溃疡发病关联的证据仍然有限。

膳食多样性评分（dietary diversity score, DDS）是评估个体营养充足性的指标，通过汇总每日摄入的食物组数量反映整体膳食质量，在营养流行病学中被广泛用作暴露测量指标。多样化膳食有助于保证蛋白质、维生素和微量元素充足摄入，维持胃肠黏膜屏障完整性，并有助于抗炎和抗氧化状态，从而可能影响溃疡发生。既往研究多聚焦于单一营养素或特定膳食模式，如美国男性中膳食纤维摄入与十二指肠溃疡风险的负相关关联，以及Kurata等发现膳食因素与溃疡风险密切相关。但在中国纵向健康长寿调查（CLHLS）队列中，DDS已被报道与全因死亡、衰弱、肌少症及日常生活活动能力（ADL）障碍等多种健康结局相关，却尚无研究探讨其与消化性溃疡的关联。鉴于高龄老人面临更高的溃疡出血和穿孔风险及更强的死亡竞争风险，且膳食多样性是可干预的生活方式靶点，研究人员利用2008–2018年CLHLS纵向数据，考察膳食多样性与新发消化性溃疡之间的关联，旨在为老年人群消化性溃疡的一级预防提供膳食指导。

二、研究设计与主要技术方法

本研究为前瞻性队列研究，使用CLHLS 2008、2011、2014和2018年四个波次数据。以2008年调查为基线，初始纳入16,954名参与者，依次排除年龄<65岁者（n = 391）、基线患有消化性溃疡者（n = 1,132）及关键协变量数据缺失者（n = 2,157），最终分析样本为13,274名年龄≥65岁、基线无溃疡且主要分析所需协变量完整的参与者。研究采用的主要技术方法包括：Cox比例风险模型（分三个层次调整协变量）评估DDS与溃疡发病的关联；限制性立方样条（四个节点）评估剂量-反应关系；三分位组趋势检验；亚组分析及似然比交互检验；以及多项敏感性分析，包括Fine–Gray竞争风险模型、3年截尾分析、6年里程碑分析、医院确诊结局、排除基线高血压或糖尿病、DDS二分类（<5 vs. ≥5）、额外调整体质指数（BMI）、仅自我报告事件、医院确诊事件、排除基线自评健康差者、多重插补（m = 5）及额外调整冠心病、卒中和慢性肺病。此外还进行了滞后时间更新暴露分析以减少反向因果。

三、研究结果

3.1 研究人群与基线特征

共13,274名参与者纳入主要分析，中位随访3.0年（IQR 2.5–6.0），随访期间共60,258人年，识别出636例新发消化性溃疡（4.8%），发病率为10.6/1,000人年；7,162名参与者（54.0%）死亡。基线特征分析基于BMI完整亚样本（n = 13,139），中位年龄87岁（IQR 77–94），女性占55.2%，文盲占60.5%，农村居民占59.4%，婚姻状况为“其他”（分居、离异、丧偶或未婚）者占67.5%。DDS中位数为4（IQR 3–6）。按DDS三分位分组后，各组间基线特征存在显著差异。

3.2 DDS与新发溃疡的关联

在连续变量分析中，DDS每增加1分，溃疡风险在未调整模型（HR = 0.955，95% CI 0.918–0.993，p = 0.022）、调整年龄和性别模型（HR = 0.951，95% CI 0.914–0.989，p = 0.013）及完全调整模型（HR = 0.944，95% CI 0.904–0.986，p = 0.009）中均显著降低，对应DDS每增加1分溃疡风险约降低5.6%。在三分位分析中，与最低三分位组（T1）相比，最高三分位组（T3）风险显著降低24%（HR = 0.757，95% CI 0.618–0.927，p = 0.007），而中间组（T2）与T1相比差异无统计学意义（HR = 0.833，95% CI 0.686–1.012，p = 0.065）。从T1到T3观察到风险梯度递减趋势（趋势检验p = 0.007）。Schoenfeld残差检验未提示比例风险假设 violated（DDS，p = 0.211；全局检验，p = 0.845）。

3.3 剂量-反应关系

限制性立方样条分析以DDS = 4为参照，溃疡风险随DDS增加呈单调下降趋势。HR从DDS = 0时的1.42（95% CI 0.92–2.21）降至DDS = 9时的0.88（95% CI 0.58–1.33）。未观察到非线性证据（非线性检验p = 0.655），与连续分析中每增加1分HR = 0.944的线性估计一致。按DDS三分位分层的Kaplan–Meier曲线在随访早期即出现分离，整个随访期间T1组累积溃疡发生率最高，T3组最低（log-rank p = 0.041）。

3.4 亚组分析

在BMI完整亚样本（n = 13,139）中进行的亚组分析显示，DDS与溃疡风险的负相关关联在大多数预设亚组中方向一致。除ADL状态外，未观察到年龄（p = 0.220）、性别（p = 0.896）、城乡（p = 0.796）、教育（p = 0.794）、吸烟（p = 0.645）、饮酒（p = 0.121）或BMI（p = 0.411）的显著效应修饰。ADL状态交互作用显著（p = 0.004）：在无ADL障碍的参与者中，DDS每增加1分与溃疡风险降低相关（HR = 0.95，95% CI 0.91–0.99，p = 0.019），而在ADL障碍者中未观察到显著关联（HR = 1.02，95% CI 0.91–1.15，p = 0.702）。关联在<80岁（HR = 0.94，95% CI 0.88–1.00，p = 0.045）、男性（HR = 0.94，95% CI 0.88–1.00，p = 0.036）及从不吸烟者（HR = 0.94，95% CI 0.89–0.99，p = 0.030）中亦具有统计学显著性。

3.5 敏感性分析

在将死亡作为竞争风险的Fine–Gray模型中，关联仍显著（HR = 0.955，95% CI 0.914–0.997，p = 0.035）。使用医院确诊结局（G：HR = 0.957，95% CI 0.915–1.001，p = 0.058；G2：HR = 0.945，95% CI 0.895–0.998，p = 0.041）、仅自我报告事件（F：HR = 0.931，95% CI 0.885–0.979，p = 0.005）、排除基线自评健康差者（H：HR = 0.938，95% CI 0.895–0.983，p = 0.007）及多重插补（I：HR = 0.946，95% CI 0.908–0.985，p = 0.008）后，效应估计值基本一致。额外调整BMI后关联仍存在（E：HR = 0.950，95% CI 0.910–0.993，p = 0.022）。DDS二分类（<5 vs. ≥5）时高DDS组风险较低但未达统计学显著（D：HR = 0.863，95% CI 0.732–1.019，p = 0.082）。排除基线高血压或糖尿病后关联略有减弱（C：HR = 0.962，95% CI 0.916–1.010，p = 0.122）。3年截尾分析（B：HR = 0.996，95% CI 0.928–1.070，p = 0.920）和6年里程碑分析（B-LM6：HR = 0.988，95% CI 0.865–1.128，p = 0.856）中关联衰减至无统计学意义，提示DDS的预测价值主要集中于随访早期。滞后时间更新分析中，基线暴露前推法（P4）得到HR = 0.944（95% CI 0.900–0.990，p = 0.017），波次起始法（P4-WS）得到HR = 0.914（95% CI 0.871–0.959，p < 0.001）。额外调整冠心病、卒中和慢性肺病后估计值基本不变（J：HR = 0.943，95% CI 0.903–0.985，p = 0.008）。主要分析的E值为1.31（基于点估计）和1.13（基于最接近零的置信限）。

四、讨论与结论

本研究发现，在中国老年人群中，基线DDS与新发消化性溃疡风险呈负相关，DDS每增加1分对应约5.6%的风险降低，最高三分位组相比最低组风险降低约24%。剂量-反应分析未显示偏离线性。关联在多项分析规范中方向一致，包括死亡竞争风险模型、医院确诊诊断、仅自我报告病例、排除基线亚临床状况及多重插补分析。滞后分析中暴露评估与风险期严格分离后关联仍存在。然而，3年截尾和6年里程碑分析均提示效应主要集中于随访早期。ADL状态交互作用显著，保护性关联仅在功能独立参与者中观察到。

既往溃疡风险膳食研究多聚焦单一营养素或特定膳食模式。Aldoori等报道美国男性膳食纤维摄入与十二指肠溃疡风险呈负相关，Kurata等发现膳食因素与基督复临安息日会信徒溃疡风险相关。近期两项整体膳食模式研究提供了补充证据：韩国队列中较高植物化学指数与胃炎/胃溃疡风险降低相关，西班牙SUN队列中较高超加工食品摄入与溃疡发病风险增加相关。与这些研究不同，本研究从“食物组多样性”角度评估膳食质量，且研究人群为高龄老人（中位年龄87岁），胃黏膜萎缩和血供减少等年龄相关变化常见，溃疡发生和死亡竞争均与较年轻人群不同。据研究人员所知，这是首批在长寿人群中考察膳食多样性与新发溃疡关联的研究之一。既往基于CLHLS的DDS研究聚焦于死亡、衰弱、肌少症和ADL障碍等结局，本研究为这一证据体系增添了消化系统结局。

DDS的保护性关联仅在ADL独立参与者中观察到，在ADL障碍者中缺失，交互检验显著。可能原因在于：功能障碍的老年人常伴口腔功能受损和食欲下降，虽然食物组看似多样，但实际摄入和吸收可能不足，膳食多样性难以转化为黏膜保护。溃疡愈合依赖黏膜上皮增殖和充足血供，而功能障碍者整体修复储备下降，可能难以仅靠膳食底物代偿。此外，功能障碍者基线健康状况较差，低DDS更可能反映疾病相关的膳食改变，反向因果在该亚组中作用可能更大，从而削弱前瞻性关联。

膳食多样性较高的老年人往往营养摄入更均衡，可能通过多种途径保护胃黏膜：蛋白质、锌和维生素A有助于维持黏膜上皮更新和黏液分泌；植物性食物中的多酚和类胡萝卜素等抗氧化化合物可清除活性氧，减轻H. pylori感染和NSAID暴露背景下的黏膜氧化损伤；膳食纤维发酵产生的短链脂肪酸具有抗炎效应。另一方面，DDS较高的老年人受教育程度和认知功能也较高，但当前吸烟和饮酒率也较高，提示膳食多样性可能受教育和认知状态影响，观察到的关联可能既反映真实的膳食-黏膜效应，也反映与健康意识相关的未测量因素。

关联在3年截尾分析中消失，在6年里程碑分析中未检出，而在基于波次的更新暴露对齐中增强。三种解释较为合理：第一，反向因果不能排除——健康状况下降或早期未诊断溃疡可能使老年人在基线前减少或改变膳食摄入，这类疾病驱动的膳食改变集中于随访早期，与3年截尾后关联消失一致；第二，基线DDS随时间可能不再代表当前膳食，波次更新暴露后关联重现，提示膳食效应可能更宜描述为“近期暴露-近期保护”关系而非持续累积效应；第三，6年里程碑分析仅包含68个事件，置信区间较宽（0.865–1.128），即使存在真实效应也可能未被检出。观察性数据无法区分这些机制，长期因果效应需干预研究确证。

本研究存在若干局限：CLHLS未收集NSAIDs使用和H. pylori感染数据，两者均与溃疡风险密切相关，E值提示未测量混杂不能排除；溃疡病例主要基于自我报告，死亡者信息由家属代理提供且未经医院记录核实，波次间发生并愈合或死亡时未诊断的溃疡可能被遗漏；事件时间以调查波次近似，属简化区间删失处理；队列由高龄幸存者组成，可能存在幸存者选择偏倚；坚果条目评估的是“约60岁时”的回顾性摄入频率，可能受回忆偏倚影响，且该条目与其他八个反映当前摄入的条目并非严格同时期；简化FFQ未包含定量信息，无法直接调整总能量摄入；未应用抽样权重，结果应解释为反映研究队列内的关联而非完全代表中国老年人群整体。

结论： 本研究表明，在长寿老年人群中，较高的膳食多样性与新发消化性溃疡风险降低相关。该关联主要见于随访早期，且仅在功能独立参与者中明显，提示膳食多样性的保护效应可能部分由整体健康状况介导。DDS仅基于九个食物频率条目，易于实施，可能有助于临床膳食评估。但其长期因果效应及干预价值需随机研究确证。