靶向念珠菌细胞壁及细胞表面抗原的单克隆抗体：系统综述

《Journal of Medical Mycology》：Monoclonal Antibodies Targeting Candida Cell Wall and Cell-Surface Antigens: A Systematic Review

　　

摘要

背景

侵袭性念珠菌病仍与高死亡率相关，而多药耐药菌种（如奥杜盎念珠菌）的增加促使人们对基于抗体的免疫疗法产生了更大兴趣。

目的

系统评估针对念珠菌细胞壁蛋白（CWPs）的单克隆抗体（mAbs）、其保护机制及转化挑战。

方法

按照PRISMA 2020指南，检索了PubMed、Scopus、Web of Science和Embase数据库（2003–2025年）。纳入研究报告了针对已确定的CWP靶点且具有保护数据的已表征单克隆抗体。

结果

共有十二项研究符合纳入标准。确定了十个靶点类别，包括Hwp1、Hyr1、Hsp90、Utr2/Pga31、Ssa1以及β-1,2-甘露糖/甘露三糖糖表位。保护机制包括调理吞噬作用、生物膜抑制、免疫调节以及直接破坏真菌完整性。报告称多种抗体对奥杜盎念珠菌具有跨物种活性。Mycograb（抗Hsp90）是唯一进入晚期（III期）临床评估的被动型单克隆抗体；Als3则通过NDV-3A主动疫苗接种平台进入II期评估，而非被动型单克隆抗体治疗。

结论

念珠菌细胞壁蛋白代表有前景的抗体靶点，但临床转化需要抗体人源化、药代动力学研究以及设计良好的联合试验。

引言

念珠菌属是人类胃肠道、口腔和泌尿生殖道的共生酵母，当宿主防御被突破时成为机会性病原体。侵袭性念珠菌病（包括念珠菌血症和深部念珠菌感染）是全球最常见的医院获得性侵袭性真菌病，即使接受适当的抗真菌治疗，粗死亡率仍为30%至60% [1,2]。2022年10月，世界卫生组织发布了首个真菌优先病原体清单，将白色念珠菌和奥杜盎念珠菌与新型隐球菌和烟曲霉一并列入关键优先类别 [3]。另一项支持该排名的系统综述发现，奥杜盎念珠菌念珠菌血症的总体死亡率为29%至53%，住院时间为46至140天 [4]。近期的系统基因组重分类将奥杜盎念珠菌更名为Candidozyma auris，将光滑念珠菌更名为Nakaseomyces glabrata。为与被引用的原始文献保持连续性，本综述全文保留历史念珠菌命名法。

侵袭性念珠菌病的治疗手段仅限于三类抗真菌药物：唑类、棘白菌素类和聚烯类，辅以氟胞嘧啶。2025年发布的更新版ECMM/ISHAM/ASM全球指南重申，棘白菌素类应作为念珠菌血症的一线治疗方案 [5]。Rezafungin是一种长效棘白菌素类，于2023年获FDA批准，是在ReSTORE III期试验之后推出的，扩大了活性谱但不改变机制范围 [6]。此外，近平滑念珠菌对氟康唑的耐药频率增加，棘白菌素类耐药的FKS突变型光滑念珠菌以及全耐药奥杜盎念珠菌分离株的出现 [7]。静性抗真菌类别、多药耐药性和严重免疫抑制患者群体的结合，创造了对采用根本不同机制的治疗策略的迫切需求。

其中一项策略是单克隆抗体（mAb）疗法。在细菌学和病毒学中，单克隆抗体已作为感染病实践中经过验证的治疗和预防工具（例如抗毒素和抗病毒单克隆抗体）；在真菌学中，可比的抗体疗法仍处于实验阶段。首个进入临床阶段的抗真菌单克隆抗体是Mycograb（efungumab），一种针对念珠菌热休克蛋白90（Hsp90）的重组单链抗体，可与两性霉素B协同作用。它进入了III期试验，但由于生产和安全性问题，未能获得欧洲药品管理局的上市许可 [8,9]。后续研究确定了越来越多的念珠菌细胞壁蛋白（CWPs），包括凝集素样序列3（Als3）、菌丝壁蛋白1（Hwp1）、菌丝调节蛋白1（Hyr1）、Utr2、Pga31、Pmt4和Ssa1，作为候选抗原 [[10], [11], [12], [13], [14]]。同时，NDV-3A疫苗诱导抗Als3抗体，在II期试验中保护了女性免受复发性外阴阴道念珠菌病的侵袭，并在临床前工作中保护了小鼠免受奥杜盎念珠菌的侵袭 [15,16]。

个体研究描述了针对单一物种的单一抗原，未能对更广泛的靶点格局进行综合分析。已发表了关于念珠菌免疫学的全面综述 [17,18]，一篇2025年的叙述性综述突出了创新的抗奥杜盎念珠菌策略，包括针对Hsp90的单克隆抗体 [19]。然而，尚未发表针对CWP靶点的单克隆抗体的系统综述。本系统综述旨在：（i）确定所有用作抗念珠菌单克隆抗体抗原的CWP；（ii）比较由相关抗体介导的保护机制；（iii）在致病念珠菌物种间映射证据；以及（iv）界定当前临床前发现与临床转化之间的差距。

章节片段

方案与报告标准

本综述按照系统综述和荟萃分析优先报告事项（PRISMA）2020声明进行。由于检索到的大多数研究为临床前研究，使用SYRCLE动物实验偏倚风险评估工具作为主要质量评估工具；临床报告在适用时使用Cochrane偏倚风险评估2工具进行评估。

检索策略

检索了四个数据库，包括PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Embase，检索时间为2003年1月1日至31日

关键研究特征

表1描述了系统综述中纳入的关键十二项研究的特征（表1）。

念珠菌细胞壁与抗原格局

白色念珠菌细胞壁是一种双层结构，由内层骨架层（由β-(1,3)-葡聚糖、β-(1,6)-葡聚糖和几丁质组成）和富含高度甘露糖基化细胞壁蛋白的外层纤维层组成，这些蛋白通过β-(1,6)-葡聚糖桥和GPI锚残基共价结合到骨架多糖上 [20,21]。细胞壁约含60%的β-葡聚糖和几丁质，30–40%

转化状态与障碍

尽管经过三十年的临床前概念验证工作，目前全球没有任何抗念珠菌单克隆抗体获得临床使用许可。Mycograb进入了III期但未获得监管批准 [8]；NDV-3A在复发性外阴阴道念珠菌病方面进入II期，但未推进至侵袭性疾病适应症 [15]；所有其他候选物仍处于临床前（体外至小鼠）阶段。五个障碍解释了这一转化差距。

• 1. 人源化与药代动力学。

单克隆抗体相对于现有抗真菌药物的定位

单克隆抗体不是现有抗真菌类别的替代品；小分子的广度、细胞内进入能力和成本特征是生物制品无法比拟的。相反，本综述中的证据支持将抗念珠菌单克隆抗体定位为辅助免疫疗法。最有力的理由在于三个常规抗真菌药物效果不佳的人群：免疫功能受损但未完全丧失的患者，在这些人中抗体介导的调理作用可能增强残余的

结论

念珠菌属的细胞壁蛋白构成一个生物学多样且基本未被开发的抗原库，可用于治疗性单克隆抗体的开发。十个不同的细胞壁/细胞表面类别已作为抗念珠菌单克隆抗体靶点，通过四种趋同机制提供保护：直接破坏细胞壁、调理吞噬作用、生物膜抑制和细胞因子调节。证据主要集中在白色念珠菌上，围绕Hsp90和几个细胞表面的

利益冲突

未声明。

资金支持

本研究未获得外部资助。

伦理审批

不适用。

出版同意书

不适用。

作者贡献

MK：数据提取、方法学、软件与数据分析、稿件撰写；NAS和AA：监督、方法学、校对与修正。

利益冲突声明

作者声明，他们没有任何已知的相互竞争的财务利益或个人关系，这些可能被认为会影响本论文中报告的工作。

致谢

使用了Paperpal进行语言和语法修正。

Muhammad Kamran|Naseer Ali Shah|Afreenish Amir