细胞凋亡与坏死性凋亡在心脏疾病发展过程中对心功能障碍的作用

《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》：Role of apoptosis and necroptosis in cardiac dysfunction during the development of heart disease

• 凋亡和坏死性凋亡促进心脏损伤。• 细胞死亡模式通过共同的信号分子相互作用。• 病因学和疾病持续时间塑造心肌细胞死亡反应。• 靶向细胞死亡可能延缓心脏功能障碍和重构。# 引言细胞死亡是心脏病发病机制中的一个基本过程。心脏细胞在快速暴露于有害刺激后可能逐渐或立即死亡。这一点尤为重要，因为心脏，尤其是成人心脏，是一种有丝分裂后器官，其再生和修复能力非常有限 [1]，[2]。已经开展了广泛的研究工作，探讨了各种细胞死亡模式在广泛心脏病中的重要性和作用。传统上认可的三种主要细胞死亡类型，如坏死、凋亡和自噬 [3]，在20世纪初之前被认为是在心脏损伤下的主要促死亡事件 [4]，[5]。与坏死性细胞死亡相比，凋亡和自噬保持细胞膜完整性，防止促炎介质的释放，从而限制免疫细胞活化和炎症 [3]。除了被动的偶然坏死外，目前的证据还强调了调控形式的坏死在心脏病中的重要作用，如坏死性凋亡 [6]，[7]，铁死亡 [8]，焦亡 [9]，NETosis [10] 和 PANoptosis [11]。所有这些受调控的坏死样模式最终都导致质膜通透化，驱动细胞毒性内容物、损伤相关分子模式（DAMPs）和促炎细胞因子释放到细胞外空间 [3]，[6]。心脏细胞亚群，包括心肌细胞（约占所有细胞的25–40%）和非心肌细胞（以大量内皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞为主）[12]，[13]，对病理性促死亡刺激表现出不同的敏感性，并具有不同的适应能力（图 1）。由于心肌细胞具有高能量需求、致密的线粒体网络和有限的再生能力，对缺血和血流动力学过载特别脆弱 [14]，[15]，[16]。相比之下，非心肌细胞表现出更大的表型可塑性和适应能力。它们可以主动增殖和转分化，既有助于组织修复，也有助于不利的重构 [17]。值得注意的是，内皮细胞可通过触发微缺血和局部炎症对细胞死亡做出显著贡献。这些效应由活性氧（ROS）的产生和随后的内皮细胞连接降解等机制驱动，这些机制破坏了血心屏障的完整性，诱导微血管渗漏，并消除血管新生，最终导致毛细血管稀疏 [18]，[19]，[20]。因此，在与持续的机械、生物化学和血流动力学应力或神经体液过度激活相关的病理条件下，心肌内引发不同的细胞类型特异性反应，导致代谢和结构重构以及多种细胞死亡通路的激活。鉴于心肌细胞数量在人的一生中保持稳定，并且它们构成了负责心肌收缩性和自动性的功能性合胞体 [13]，[21]，它们在急性损伤期间的快速丧失或在慢性病理刺激期间的进行性丧失会显著损害心肌活力，从而引发心脏功能障碍的发展，并决定患者的长期预后。因此，阐明新的策略来减轻或完全阻止心肌细胞死亡并改善心脏功能仍然是全球生物医学研究在各类心血管疾病中的重中之重。过去预防心脏损伤的策略主要集中于缓解心肌损伤背后的关键上游病理过程，包括 Ca²⁺ 过载、线粒体功能障碍、氧化应激和炎症环境 [22]，[23]，[24]。图 2 展示了与病理因素导致心脏功能障碍的不同形式细胞死亡相关的一些事件的示意图。然而，最近的进展强调了直接靶向调控细胞死亡信号通路的关键重要性。人们越来越认识到，不同形式的细胞死亡高度相互关联，共同构成了驱动心肌损伤的复杂网络。因此，当前的注意力已转向多靶点抗死亡策略，这些策略相互抵消，代表了关键的治疗靶点。其中，凋亡和坏死性凋亡的分子机器是主要的促死亡通路。这一事实得到了以下事实的强化：这些细胞死亡模式在上游共享的信号级联中在机制上相互交织，某些蛋白检查点可以决定各自的促死亡命运。鉴于关于心脏细胞死亡机制的信息零散，本文旨在全面综述凋亡和坏死性凋亡在某些心脏病发病机制中的不同和重叠作用。计划强调，在心脏应激条件下，无论是哪种细胞死亡程序的最终执行都受到关键信号分子的表达和翻译后修饰的严格调控。此外，本文还打算评估在细胞内 Ca²⁺ 过载、氧化应激以及炎症环境相关条件下，凋亡和坏死性凋亡在心脏功能障碍中的参与情况。此外，还将讨论这些细胞死亡模式的相对贡献和病理生理相关性，以及靶向这些促死亡信号通路特定组分的治疗策略的有效性和安全性考量。## 章节摘要### 控制凋亡和坏死性凋亡的分子机器凋亡是一种程序性细胞死亡，通常被称为"细胞自杀"，其中高度协调的信号级联导致细胞的受控消除，从而维持组织稳态和细胞平衡 [25]。它可以通过两种主要机制触发：外源性和内源性通路。外源性通路由细胞外信号激活，包括细胞因子和死亡配体，这些信号主要由死亡受体识别，如肿瘤……### 心脏病中坏死性凋亡的证据众多研究表明，坏死性凋亡在心脏病中起着关键作用。在动物模型中，关键的坏死性凋亡蛋白，包括磷酸化的 RIPK3 和 MLKL，在缺血和再灌注损伤后被显著上调和过度激活 [58]，[64]，[65]，[66]。这些分子改变与心肌梗死面积增大和心功能障碍相关。另一方面，先前缺血心脏的短暂10分钟再灌注……### 心脏病中凋亡的证据凋亡被认为在急性和慢性心脏病中均有作用，并在急性心肌梗死和缺血再灌注损伤的不同动物模型中有所报道 [87]，[88]，[89]，[90]。研究表明，染色质凝缩和 DNA 链断裂的模式，即凋亡的典型特征，在再灌注心肌和持续缺血组织之间存在差异 [88]，[89]，[91]。定量分析表明，合并凋亡和坏死的心肌细胞死亡影响近 3……### 总结几项研究表明，细胞死亡如凋亡和坏死性凋亡有助于各种心脏病的发展。虽然已确定了多种调控这些过程的分子信号通路，但它们的相互作用表明细胞命运的调控高度复杂且动态。这种调控可受疾病类型、疾病持续时间、伴随的心代谢风险因素以及由此产生的组织……### CRediT 作者贡献声明**Adriana Adameova：** 撰写-审阅与编辑，撰写-初稿，调查研究，概念构思。**Naranjan S. Dhalla：** 撰写-审阅与编辑，项目管理，概念构思。### 生成式 AI 及 AI 辅助技术声明在本文撰写过程中，作者使用了由 GPT-5 聊天模型驱动的 Microsoft 365 Copilot 进行英文语言编辑、语法修订和图形摘要的制备。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审阅和编辑，并对出版内容承担全部责任。### 利益冲突声明作者声明不存在利益冲突。两位作者均已阅读并批准本手稿的投稿出版。### 致谢[BioRender.com](http://BioRender.com)（BioRender Inc., 加拿大多伦多；2026年7月访问）用于创建图形。本工作由 EU NextGenerationEU 通过斯洛伐克复苏和韧性计划下的项目 No. 09I03-03-V04-00231 资助。圣博尼法斯医院 Albrechtsen 研究中心，温尼伯为本项目提供了基础设施支持。还要感谢 Parneet Kaur 对最终手稿的打字工作。Adriana Adameova | Naranjan S. Dhalla