糖尿病心肌病的精准医学方法：从分子机制到个体化治疗策略

《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》：Precision medicine approaches in diabetic cardiomyopathy: from molecular mechanisms to personalized therapeutic strategies

　　

# 摘要

糖尿病心肌病（DCM）是一种独特的心肌疾病，定义为糖尿病患者在不存在高血压和冠心病的情况下，出现异常的心肌结构和功能。随着全球糖尿病负担的增加，DCM已被确定为心力衰竭、住院和心血管死亡的主要原因之一。然而，个体间在疾病易感性、疾病进展和治疗反应方面存在显著差异，这凸显了统一适用的传统管理策略的局限性。精准医学通过整合基因组学、分子学、影像学、临床数据和生活方式数据，提供了一种变革性的方法，实现个性化风险评估、早期诊断、预后判断和治疗。本综述介绍了DCM精准医学领域的最新进展，重点关注分子病理机制，包括代谢紊乱、氧化应激、线粒体功能障碍、炎症、纤维化和微血管损伤。我们讨论了基因组学、药物基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、脂质组学和表观基因组学在疾病异质性和新型治疗靶点识别中的意义。新兴生物标志物，包括循环microRNAs、非编码RNA、炎症介质、纤维化相关标志物和细胞外囊泡，在个体化诊断和预后方面的潜力也得到了讨论。我们还考虑了先进心脏影像、数字表型、可穿戴技术、人工智能和机器学习在提高早期检测和临床决策中的作用日益增加。本综述讨论了治疗进展，包括钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、抗纤维化疗法、线粒体靶向干预、再生医学、基因治疗和基于RNA的治疗，重点关注精准医学方法。最后，我们提出了当前在数据整合、临床验证、成本效益和伦理问题方面面临的挑战，并突出了数字孪生、多组学整合和AI驱动的个体化心脏病学未来方向。这些技术的结合有望彻底改变糖尿病心肌病的预防和管理，改善糖尿病患者的心血管结局。

# 引言

糖尿病是一种在全球范围内传播最快的非传染性疾病之一。据国际糖尿病联盟估计，2021年全球有5.37亿成年人患有糖尿病；到2030年，这一数字将增加到6.43亿，到2045年将达7.83亿，占全球成年人口的12.2%[1]。约90%的病例为2型糖尿病，这也是全球增长最快的慢性代谢性疾病。仅在2019年，2型糖尿病的医疗保健直接支出预计将达到7600亿美元，随着患病率的上升，成本预计还将继续增加[2]。糖尿病是全球非传染性疾病流行病的主要贡献因素，这一日益增长的负担因人口老龄化和肥胖率上升而加剧。

在糖尿病患者中，心血管疾病仍然是发病和死亡的主要原因。独立于高血压和冠心病等传统危险因素，糖尿病增加了心力衰竭的风险，目前这两种疾病之间的相互作用被认为是不再是单向的，而是复杂的、双向的[3]。糖尿病人群中高达80%的死亡由心血管问题引起，包括糖尿病心肌病（DCM），DCM已成为这一更广泛的心血管-代谢领域内一个临床上独特且被低估的心血管发病贡献者[4]。

糖尿病心肌病的特点是糖尿病患者在没有冠心病、高血压或有临床意义的瓣膜疾病的情况下，出现异常的心脏结构或功能。其临床过程通常具有隐匿性：心肌能量代谢和舒张功能在显性症状出现前几年就存在早期亚临床改变，沿着从细微的结构重塑和舒张功能障碍到心肌纤维化，最终进展为症状性保留或降低射血分数心力衰竭的连续谱[4]。这种隐匿性轨迹增加了诊断延迟，并低估了真正的疾病负担。

DCM报告的患病率估计范围为11.7%至67%，表明不同研究中所用诊断标准存在显著差异，范围从基于应变的超声心动图定义到临床心力衰竭终点。糖尿病患者的心肌缺血发生率是非糖尿病患者的2.45至2.99倍，这混淆了区分糖尿病心肌病贡献与同期缺血性损伤的努力[5]。这种诊断异质性凸显了对标准化、基于机制的表型分型技术的迫切需求。

将精准医学转化为糖尿病心肌病的重大挑战之一是缺乏普遍接受的临床定义，以及心血管和代谢共病频繁共存。在临床实践中，糖尿病患者通常伴有高血压、冠心病、慢性肾病、肥胖、血脂异常和代谢功能障碍，其中每一种都可能独立导致心肌重塑和心力衰竭。因此，异常的影像学发现或循环生物标志物不能总是归因于糖尿病相关的心肌损伤。DCM报告的患病率因此根据研究人群和应用的诊断标准而存在显著差异。精准表型分型因此应纳入临床病史、排除或量化竞争性心血管病因、心脏影像、生物标志物和纵向评估，而不是依赖单一诊断参数。这种方法与更广泛的精准医学原则一致，即诊断代表一种基于概率的分类，可能随着患者表型的演变而改变。

DCM的发病机制是多因素的，涉及营养物质感知信号受损、自噬失调、线粒体能量代谢障碍和心肌燃料利用改变、氧化应激和脂质过氧化、晚期糖基化终末产物蓄积、慢性低度炎症、钙处理障碍、内皮功能障碍伴一氧化氮生物利用度降低、生长因子信号异常、肾素-血管紧张素-……

不同的临床表型，如主要由高血糖、脂毒性和胰岛素抵抗驱动的舒张受限型，与1型糖尿病中描述的与氧化应激、微血管损伤和自身免疫相关炎症过程相关的扩张型，表明DCM是一个重叠机制通路谱系，其相对贡献在个体间存在差异[4]。

这种机制变异性具有直接的治疗意义。目前没有专门针对DCM作为独立疾病实体的治疗，传统的以血糖为中心的管理并不能在所有患者中一致地预防或逆转心肌功能障碍，除钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂以及较小程度的减重和代谢手术外[3]。用于表征血糖状态的血糖阈值——糖化血红蛋白、空腹血浆葡萄糖和口服葡萄糖耐量试验——未能捕获潜在的分子异质性。糖尿病的主要诊断标准仍然是终末器官问题，如DCM[2]。通过将基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物组学和表观基因组学数据相结合，定制诊断、风险分层和治疗选择，精准医学——通过美国糖尿病协会/欧洲糖尿病研究学会糖尿病精准医学倡议等项目在糖尿病领域得到正式化——旨在超越这种一刀切的范式[2]。同时，无创多模态心脏成像技术的发展正在成为心血管精准医学的关键组成部分，提供所需的表型分辨率，以识别亚临床心肌改变，并根据结构和机制亚型而不是仅根据血糖控制对糖尿病患者进行分类[6]、[7]。

鉴于全球糖尿病负担的规模、其带来的显著且异质性的心肌受累风险，以及目前缺乏疾病特异性治疗，迫切需要围绕个体分子和表型特征而不是统一的以血糖为重点的方案来重塑DCM管理[2]、[3]。本综述总结了目前对糖尿病心肌病潜在分子机制的理解，并探讨了如何将新型精准医学工具，如药物基因组学和基因组学、多组学分析、先进心脏影像和循环生物标志物，纳入糖尿病心肌病诊断、风险评估和治疗的个性化框架中。表1总结了推动这一精准医学方法的糖尿病心肌病的全球负担、临床特征和相关结果（见表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8、表9）。

（见图1、图2、图3、图4。）

## 章节摘要

### 糖尿病心肌病的病理生理

糖尿病心肌病（DCM）并非由单一致病机制引起，而是由相互关联的代谢、细胞和分子异常网络所导致。了解慢性高血糖及其下游效应如何重塑心肌，对于治疗日益增加的负担至关重要，因为糖尿病目前已影响约5.37亿成年人，预计到2045年将达7.83亿[1]。DCM的主要病理生理机制是……

### 糖尿病心肌病的异质性

尽管糖尿病心肌病通常被视为单一诊断实体，但新兴的临床和分子数据表明，这是一种高度异质的疾病。其形态学表现、分子病因和临床轨迹在个体间存在差异，取决于遗传起源、生物学性别、种族和所调查的疾病阶段。认识到这种异质性对于理解为什么诊断标准仍然不可靠以及治疗效果存在差异至关重要。

### 精准医学原则

精准医学已经改变了复杂代谢疾病的思维范式，糖尿病心肌病（DCM）就是一个典型的例子。与将所有患者一视同仁的旧治疗策略不同，精准医学以患者生物学上的差异性为前提，认为他们的分子特征、环境和生活方式应指导其所接受的干预措施[21]。DCM很适用于这种思维方式。它具有氧化应激、……的生物学基础。

### 与DCM相关的遗传变异

糖尿病心肌病本质上是一种多基因疾病。大多数常见变异的影响较小，而少数罕见变异对表型有较大影响。候选基因研究提示，与代谢调节受损、氧化应激防御、细胞外基质重塑和钙处理相关的多态性在糖尿病心脏功能障碍中发挥作用[34]。例如，醇还原酶（AKR1B1）基因多态性被反复发现……

### 糖尿病心肌病中的多组学技术

从基因组到代谢组学的多个分子层面的汇合失调导致了糖尿病心肌病（DCM），最终表现为整合的临床表型。转录组学、蛋白质组学、代谢组学、脂质组学、表观基因组学和单细胞分析等高通量"组学"平台使得以前所未有的精细程度审视这一多层病理生理成为可能，远超以往的候选基因或单一蛋白质技术[34]。

### 精准诊断和预后的生物标志物

缺乏单一疾病特异性生物标志物是糖尿病心肌病（DCM）临床管理中反复出现的挑战：大多数患者在整个病程中仍保持无症状和射血分数保留，到那时可能已经发生了显著的心肌损伤[63]。因此，覆盖机械应力、心肌损伤、炎症、纤维化和细胞间信号传导的循环生物标志物对于早期检测……是必需的。

### 超声心动图

超声心动图在评估糖尿病患者心脏功能中仍然是首选的影像学检查，但其应用正被扩展到超越单纯的射血分数测量。组织多普勒成像是DCM发展过程中最早检测到的异常之一，约50-75%的射血分数保留的无症状糖尿病患者可检测到舒张功能障碍[72]。斑点追踪超声心动图在一定程度上革命化了这一领域；……

### AI辅助糖尿病心肌病的早期检测

深度学习模型可以准确识别射血分数降低和舒张功能障碍的患者，在标准12导联心电图上的敏感性和特异性均超过85%，即使心电图在专家眼中看起来完全正常[86]。这意味着AI-ECG是一种低成本、广泛应用的筛查工具，可能能够识别需要更密切调查心脏状况的糖尿病亚群，并有可能改变筛查实践……

### 精准治疗的证据等级

DCM的治疗精准性要求仔细区分已确立的心血管获益与治疗上仍有机制前景但尚需实验验证的疗法。SGLT2抑制剂在糖尿病患者或心力衰竭患者中减少心力衰竭事件的临床证据基础比大多数新兴分子靶向干预更为强大。GLP-1受体激动剂在选定的2型糖尿病患者中……已显示出重要的心血管获益。

### 新兴的再生和转化方法

传统DCM治疗方法的关注点在于代谢调节、阻止疾病进展和最小化与心血管并发症相关的发病率和死亡率，而再生医学涉及通过恢复心肌细胞功能来修复受损的心肌。虽然大多数再生疗法目前仍处于实验阶段，但干细胞技术、基因和RNA疗法、细胞外囊泡和……的最新突破……

### 临床实施的挑战和障碍

尽管分子分析、生物标志物发现、人工智能（AI）和多组学技术取得了快速进展，但将精准医学转化为糖尿病心肌病（DCM）的常规诊疗仍处于早期阶段。DCM特别具有挑战性，因为它不是由单一分子缺陷驱动的。

相反，高血糖、胰岛素抵抗、脂毒性、氧化应激、线粒体功能障碍、慢性炎症、钙处理改变、心肌

未来展望

精准医学领域有可能通过从管理风险因素转变为预测、预防和个体化心血管治疗来彻底改变糖尿病心肌病（DCM）的治疗方法[95]、[136]、[137]、[138]。

结论

糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病的一种复杂且异质性的心脏表现，其中代谢失调、氧化应激、线粒体功能障碍、炎症、纤维化、脂毒性和微血管异常相互作用，导致进行性心肌重塑和功能障碍。在易感性、疾病表型、进展和治疗反应方面存在显著个体间差异，这凸显了统一、以血糖为中心的治疗策略的局限性。

作者贡献声明

Vaibhavkumar Patel：概念构思、方法论、资源、监督、可视化、撰写-原稿、撰写-审阅与编辑。Kinjal Patel：正式分析、撰写-原稿、撰写-审阅与编辑。Bhakti Patel：撰写-原稿、撰写-审阅与编辑。Drashti Patel：撰写-原稿、撰写-审阅与编辑。Aarti Kushwaha：数据整理、正式分析、撰写-原稿、撰写-审阅与编辑。

Vaibhavkumar Patel | Kinjal Patel | Bhakti Patel | Drashti Patel | Aarti Kushwaha