坎地沙坦酯固体分散体吸附物的制备与表征：体外溶出与体内性能研究

《Frontiers in Drug Delivery》：Formulation and characterization of solid dispersion adsorbate of Candesartan Cilexetil: in vitro dissolution and in vivo performance

　　

目的： 坎地沙坦酯（Candesartan Cilexetil, CC）是一种非肽类血管紧张素II 1型受体拮抗剂，广泛用于治疗高血压。然而，CC水溶性差（0.006 ± 0.002 mg/mL），口服生物利用度低（15%），并经历显著的首过代谢。 方法： 采用熔融法，以聚乙二醇（PEG）4000为亲水性载体、Neusilin? US2为吸附剂，制备了坎地沙坦酯固体分散体吸附物（CC-SDAs），以改善CC的溶解度、溶出度和口服生物利用度。采用32析因设计对制剂进行优化。 结果与讨论： 优化后的SDA制剂表现出以下特性：卡尔指数（Carr’s index）为9.86 ± 0.09%，豪斯纳比（Hausner’s ratio）为1.10 ± 0.16，休止角为26.00 ± 0.19°，表明流动性能得到改善。DSC和XRD研究证实了结晶性药物转化为无定形形式。优化后的SDA制剂在Q30分钟时的累积药物释放百分率（%CDR）达到90.41 ± 0.95%，与纯药相比（Q30分钟时%CDR为57.20 ± 3.78%），体外溶出度显著提高。此外，体内药代动力学研究表明，与CC混悬液相比，SDA制剂的CC口服生物利用度提高了2.02倍。因此，SDA技术被证明是提高难溶性药物溶解度和溶出度的一种有前景的方法。

研究背景与问题

高血压是全球性的重大公共卫生问题，是心血管疾病的主要可预防风险因素，每年导致约1000万人死亡。坎地沙坦酯（Candesartan Cilexetil, CC）作为一种非肽类血管紧张素II 1型受体拮抗剂，在临床降压效果上优于氯沙坦等同类药物。然而，CC属于生物药剂学分类系统（BCS）II类药物，其水溶性极差（0.006 ± 0.002 mg/mL），导致口服生物利用度仅为15%，且存在显著的首过代谢效应。既往虽已有多种技术如自纳米乳化给药系统（SNEDDS）、固体脂质纳米粒（SLN）等被尝试用于提高CC的生物利用度，但这些方法成本较高。因此，开发一种经济、高效且工业可放大的新技术至关重要。固体分散体吸附物（Solid Dispersion Adsorbate, SDA）技术兼具上述优势，本研究旨在通过熔融法制备CC的SDA制剂，利用聚乙二醇（PEG）4000作为亲水性载体和Neusilin? US2作为多孔吸附剂，以提高CC的溶解度、溶出速率和口服生物利用度。

研究方法概述

研究人员采用熔融法制备CC-SDA，将CC分散于熔融的PEG 4000中，随后加入吸附剂Neusilin? US2混合冷却过筛。通过3²析因设计（Design of Experiment, DoE）进行制剂优化，考察载体用量（PEG 4000）和吸附剂用量（Neusilin? US2）对响应变量（30分钟累积药物释放率%CDR和卡尔指数Carr’s index）的影响。运用傅里叶变换红外光谱（FTIR）、差示扫描量热法（DSC）、粉末X射线衍射（XRD）、扫描电子显微镜（SEM）和接触角测量等技术对优化制剂进行表征。体外溶出度实验采用USP II型溶出仪，体内药代动力学研究选用雄性Wistar大鼠，给药剂量为3 mg/kg。

研究结果

饱和溶解度与药物含量：各批次CC-SDA的饱和溶解度较纯药均有显著提升，优化批次的溶解度达到0.057 ± 0.005 mg/mL。药物含量测定结果范围为95.13%至98.35%，表明熔融法制备工艺均匀可靠。

3²析因设计与优化：通过对12个批次的数据分析，%CDR（Y₁）和Carr’s index（Y₂）的最佳拟合模型均为二次多项式模型。方差分析（ANOVA）显示模型显著（p < 0.0001），且失拟项不显著。响应面分析表明，增加载体（PEG 4000）和吸附剂（Neusilin? US2）的用量均可提高%CDR，这归因于PEG 4000的亲水增溶作用以及Neusilin? US2的高比表面积和多孔结构促进了药物的分散与快速解吸。对于Carr’s index，载体用量增加会使其升高，而吸附剂用量的增加则有助于改善粉体的流动性和可压性。

验证与表征：通过叠加图确定了最优处方（PEG 4000: 41.47 mg，Neusilin? US2: 159.36 mg）。验证批次的实际值与预测值误差小于5%（%CDR: 90.41% vs. 88.70%；Carr’s index: 9.86% vs. 9.72%），证明了模型的可靠性。FTIR分析显示SDA中药物与载体间形成了分子间氢键。DSC和XRD结果共同证实，CC在SDA中由结晶态完全转变为无定形态。SEM图像显示SDA呈多孔结构，药物被均匀吸附。接触角测量表明，SDA的接触角从纯药的113.5°大幅降低至34.8°，显著改善了润湿性。

体外溶出与体内药动学：体外溶出实验显示，优化后CC-SDA在30分钟的%CDR达90.41%，远高于纯药（57.20%）和物理混合物（CC-PM, 69.51%）。60分钟后，CC-SDA的累积释放率接近完全（98.07%）。体内药代动力学研究中，CC-SDA混悬液的达峰时间（T_max）缩短至0.5小时，远快于CC混悬液和CC-PM的2小时；峰值血药浓度（C_max）为286.50 ng/mL，分别是CC混悬液（98.01 ng/mL）的2.9倍和CC-PM（114.3 ng/mL）的2.5倍。更重要的是，CC-SDA的药时曲线下面积（AUC_0-t）为2409.63 ng/mL·h，相较于CC混悬液（1188.63 ng/mL·h）实现了2.02倍的生物利用度提升。混合效应模型分析显示，制剂效应、时间效应及其交互作用均极其显著（p值极小），且事后比较证实SDA在各时间点的血浆浓度均显著高于其他两组。

稳定性研究：优化后的CC-SDA在40°C ± 2°C / 75% ± 5% RH条件下储存6个月后，其休止角、Carr’s index、豪斯纳比、饱和溶解度及%CDR等关键指标均未发生显著变化，表明制剂具有良好的物理化学稳定性。

总结与结论

本研究成功利用熔融法制备了坎地沙坦酯固体分散体吸附物（CC-SDA），并通过3²析因设计进行了系统优化。研究结果表明，将CC以无定形态高度分散于PEG 4000亲水基质中并进一步吸附于多孔Neusilin? US2表面，能够显著改善药物的润湿性、溶解度和溶出速率。体内药代动力学实验证实，该SDA技术可将CC的口服生物利用度提高2.02倍，同时加速药物吸收。因此，SDA技术被证明是一种提高难溶性药物口服生物利用度的经济、高效且有前景的策略。