《Frontiers in Pharmacology》：Natural products mitigate pyrethroid-induced male reproductive toxicity: a systematic review
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背景：拟除虫菊酯（pyrethroids）是全球使用最广泛的农药类别之一，可通过氧化应激（oxidative stress）、内分泌干扰（endocrine disruption）和睾丸损伤（testicular damage）导致生殖毒性。大量研究已探索富含
背景：拟除虫菊酯（pyrethroids）是全球使用最广泛的农药类别之一，可通过氧化应激（oxidative stress）、内分泌干扰（endocrine disruption）和睾丸损伤（testicular damage）导致生殖毒性。大量研究已探索富含抗氧化剂的天然产物及其他生物活性化合物以减轻拟除虫菊酯暴露的影响。目的：该系统综述全面评价天然产物在实验模型中缓解拟除虫菊酯诱导生殖毒性的有效性证据。方法：遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南，检索PubMed、Scopus、Web of Science和Embase，检索时间自数据库建库至2025年7月。纳入评估天然产物对抗成年雄性实验动物拟除虫菊酯诱导生殖毒性的动物实验研究。结局包括精子参数、激素平衡、氧化应激标志物和睾丸组织病理学。研究质量和偏倚风险分别采用动物研究：体内实验报告（Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments, ARRIVE）指南和实验动物系统综述中心（Systematic Review Centre for Laboratory Animal Experimentation, SYRCLE）动物研究偏倚风险工具进行评估。结果与讨论：本综述纳入33项动物实验研究。多数研究提示，拟除虫菊酯暴露持续降低精子计数、活力和睾酮水平，增加氧化应激，并扰乱下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal, HPG）轴。研究显示，鼠尾草（Salvia officinalis）、迷迭香（Salvia rosmarinus）、洋葱（Allium cepa）、人参（Panax ginseng）、姜黄素（curcumin）、槲皮素（quercetin）和白藜芦醇（resveratrol）等天然产物可能改善这些效应。结论：所提出的天然产物机制包括增强抗氧化防御、激素调节、脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）保护和睾丸结构保存，尽管这些通路的直接证据仍然有限，且主要从纳入研究的一个子集中推断，而非确立为可推广的机制。纳米颗粒制剂（nanoparticle formulations）可能提高生物利用度和疗效。天然抗氧化剂在降低雄性实验动物拟除虫菊酯诱导的生殖毒性方面显示出前景。进一步标准化研究和临床试验对于确立转化潜力至关重要。系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，identifier CRD42022348260。
1 引言：雄性因素约占不孕不育病例的近一半，环境毒物尤其是农药暴露受到关注；拟除虫菊酯因较旧代有机氯杀虫剂高效低毒而广泛使用，并被归为内分泌干扰物（endocrine disrupting chemicals, EDCs），可导致精子质量下降、激素改变、氧化应激、DNA碎片化和睾丸组织病理损伤，HPG轴是重要受影响系统。该综述旨在系统综合天然产物对抗拟除虫菊酯诱导雄性生殖毒性的实验证据，识别机制并指出研究缺口。
2.1 文献检索：按PRISMA指南并注册PROSPERO，检索Scopus、Web of Science、PubMed和Embase，辅以Google Scholar和参考文献追溯，检索至2025年7月，由两名研究者独立筛选和评估。
2.2 研究问题：核心问题为实验动物研究中天然产物对拟除虫菊酯诱导雄性生殖毒性保护作用的证据。
2.3 纳入标准：采用PICO框架，纳入成年雄性实验动物（大鼠、小鼠、兔、豚鼠）的动物实验，干预为拟除虫菊酯暴露和/或天然产物处理，结局包括精子质量、睾丸组织、细胞分子生育效应、氧化应激标志物及植物化合物对上述参数的影响；排除病例报告、信件、综述、会议论文、社论、非英文文章和观察性研究。
2.4 数据提取：记录第一作者、年份、地点、设计、样本量、动物特征、检测时间、靶组织、评估方法、杀虫剂效应、杀虫剂加天然产物效应及主要结局，由两名研究者独立提取。
2.5 报告质量评估：采用ARRIVE指南评估报告质量（10分制，低、中、高质量），并采用SYRCLE偏倚风险工具从选择、实施、检测、失访、报告和其他偏倚等六域10项进行评价。
3.1 研究特征：共纳入33项2003—2025年雄性实验动物研究，包括大鼠22项、小鼠6项、兔3项、豚鼠2项；涉及氯氰菊酯（cypermethrin）12项、溴氰菊酯（deltamethrin）11项、甲氰菊酯（fenpropathrin）4项、氰戊菊酯（fenvalerate）2项和氯菊酯（permethrin）4项。
3.2 拟除虫菊酯对生殖参数的影响：拟除虫菊酯持续降低精子计数、活力、存活率和正常形态，增加MDA和LPO，降低SOD、CAT、GPx、GST、GR及GSH，并引起生精小管结构破坏、生精上皮高度和Leydig细胞数下降及间质间隙增加；LH和FSH变化方向不一致，证据不支持所有模型中的统一变化。
3.3 天然产物对生殖器官重量和精子参数的影响：多种天然产物可改善器官重量和/或精子参数，如鼠尾草提取物、Strychnos camptoneura提取物、Tribulus terrestris乙醇提取物、Bersama engleriana叶提取物、异黄酮、绿茶提取物、小球藻、小麦胚芽油、Curculigo orchioides、姜提取物、银杏叶提取物、姜黄素和槲皮素、石榴皮提取物、接骨木提取物、椰枣核提取物、番茄红素、苦参碱、洋葱汁和葫芦巴水提物等；人参和白藜芦醇对部分器官重量无显著影响，但可改善其他精子、激素或抗氧化参数。
3.4 天然产物对氧化应激和抗氧化生物标志物的影响：总体而言，天然产物降低MDA、LPO、TBARS和PCC，升高SOD、CAT、GPx、GR、GST和GSH；抗坏血酸与α-生育酚、异黄酮、EETT、白藜芦醇、姜黄素/槲皮素、B. engleriana、绿茶提取物、P. graveolens精油、C. vulgaris、C. orchioides、石榴皮提取物、姜黄素纳米颗粒、番茄红素和苦参碱等显示抗氧化改善。
3.5 组织病理学发现：多数天然产物减轻拟除虫菊酯诱导的睾丸组织损伤，并恢复生精上皮特定结构；绿茶提取物提高Johnsen评分、生精上皮高度和生精小管直径，姜提取物提高生精小管直径和生精上皮高度，接骨木和椰枣核提取物提高Leydig细胞数、生精小管直径和生精细胞层厚度并减少间质间隙，洋葱汁提高Leydig细胞数。
3.6 分子和基因/蛋白表达发现：C. orchioides及姜黄素/槲皮素增加3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase, 3β-HSD）和17β-羟基类固醇脱氢酶（17β-hydroxysteroid dehydrogenase, 17β-HSD）活性；姜黄素及壳聚糖包封姜黄素纳米颗粒增加StAR、CYP11A1、CYP17A1、CYP19A1、HSD17B3、Kiss-1、Kiss1r和GLP-1表达并降低雌二醇和MDA；番茄红素降低caspase-8和caspase-3；石榴皮提取物增加Bcl-2和IL-10、降低p53、caspase-3和IL-1β；接骨木和椰枣核提取物增加StAR；银杏叶提取物增加TNP1、TNP2、PRM1、PRM2 mRNA及TNP2蛋白并降低H2B、H3蛋白；苦参碱增加StAR、降低p-ERK1/2和COX-2及DNA碎片；洋葱汁增加SF1和LHCGR；分子对接提示氯氰菊酯与TEX101高亲和结合。
3.7 免疫组化发现：绿茶提取物降低溴氰菊酯暴露睾丸组织caspase-3免疫染色，姜提取物降低p53和Bax免疫表达，接骨木和椰枣核提取物评估了StAR与caspase-3表达。
3.8 例外和阴性发现：保护效应并不一致；Allium sativum对溴氰菊酯组睾丸重量和氧化应激标志物无显著差异；椰枣果实提取物未显著改变精子活力、正常形态、存活率、质量活动或pH，且睾酮和FSH进一步降低；辣木和鼠尾草叶粉虽改善精子计数、活力和正常形态，但进一步降低精囊重量；人参和白藜芦醇未显著改变睾丸或附睾重量；洋葱汁增加SF1和LHCGR而未显著改变FSH或LH。
3.9 质量评估：ARRIVE质量评分大多为8—10分，提示中高严谨性；SYRCLE评价中随机序列生成低风险21/33（64%），基线可比、分配隐藏、随机饲养、研究者和照护者盲法及随机结局评估均不明确（100%），结局评估者盲法仅1/33（3%），不完整结局和选择性报告低风险32/33（97%），其他偏倚低风险26/33（79%）。
4.1 发现概述：该综述聚焦拟除虫菊酯类，采用预设PICO框架和标准化质量评估，显示拟除虫菊酯常导致睾丸损伤、氧化应激、激素失衡和精子特征恶化，多种天然物质具有保护作用。
4.2 拟除虫菊酯引起的生殖毒性：日益关注：主要机制为活性氧（reactive oxygen species, ROS）过度产生并压垮抗氧化防御，CAT和SOD活性降低加剧不良效应。
4.3 天然产物的保护作用：抗氧化剂在前沿：鼠尾草水提物可改善氯氰菊酯暴露下的精子参数和生殖器官重量，人参皂苷具有抗氧化活性，迷迭香提取物、白藜芦醇、槲皮素和姜黄素与生殖损伤保护相关。
4.4 协同效应和增强递送：少量研究提示联合使用可能增强保护，壳聚糖包封姜黄素纳米颗粒较传统姜黄素保护更强，归因于生物利用度改善，但需更广泛重复验证。
4.5 天然产物的作用机制：机制包括增强抗氧化防御、改善激素轴功能、抗炎反应和睾丸结构保护；这些结论主要来自部分研究，多数原始研究仅测下游非特异标志物，应视为假设生成；姜黄素、槲皮素和白藜芦醇属pan-assay interference compounds（PAINS），可能产生非特异或伪影读数。
4.5.1 抗氧化防御系统：天然产物恢复抗氧化能力，姜黄素和槲皮素增加SOD、恢复CAT并降低MDA，白藜芦醇增加GSH和GPx；核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）是重要靶点，可促进HO-1、NQO1和GST转录，鼠尾草提取物可激活Nrf2信号。
4.5.2 激素调节：拟除虫菊酯干扰3β-HSD和17β-HSD，天然产物可恢复HPG轴功能；人参通过增加StAR和3β-HSD活性恢复睾酮合成，人参皂苷增加Leydig细胞LHR表达；Tribulus terrestris增加睾酮、LH和FSH，活性成分可能刺激GnRH分泌并增强垂体反应；激素反应差异可能源于物种、拟除虫菊酯类型、剂量、暴露时长、检测方法和实验条件。
4.5.3 抗炎通路：氯氰菊酯增加TNF-α、IL-1β和IL-6，姜黄素通过抑制NF-κB信号降低TNF-α和IL-1β，机制涉及抑制IKK磷酸化和NF-κB核转位。
4.5.4 细胞保护和DNA完整性：天然抗氧化剂减少DNA碎片和凋亡，P. graveolens精油通过增加Bcl-2、降低Bax和caspase-3减少DNA碎片和凋亡细胞，柠檬醛和香叶醇具直接自由基清除活性；椰枣果实提取物在高剂量下出现睾酮和FSH降低，提示剂量优化重要性；Allium sativum未显示显著保护，可能与未标准化活性成分及28天处理短于精子发生周期有关。
5.1 动物研究占主导：多数证据来自实验动物，尚无符合纳入标准的体外机制研究或人体临床研究，结论应限于该证据层级。
5.2 实验参数变异性：剂量、制剂强度和疗程不同，难以确定最佳治疗方案。
5.3 特定拟除虫菊酯研究有限：现有研究仅覆盖部分拟除虫菊酯。
5.4 研究标准化需求：缺乏评估生殖毒性和天然产物保护的标准化程序，限制可比性和meta分析。
5.5 分子机制理解不足：对DNA修复、细胞信号和凋亡调控等机制认识有限。
5.6 检测有效性和假阳性风险：姜黄素、槲皮素和白藜芦醇为PAINS，比色和酶联检测可能产生非特异信号；多数原始研究依赖分光光度法或ELISA，未用正交或临床验证；该综述未正式分级每个结局的证据确定性；SYRCLE显示分配隐藏、基线可比、随机饲养、盲法和随机结局评估多不明确，结局评估者盲法仅1项，而不完整结局和选择性报告多数低风险。
5.7 综述层面局限性：排除非英文文章可能引入语言偏倚，不能排除发表偏倚，研究设计和动物模型等异质性大，未能进行定量meta分析。
6 未来方向：需开展人体研究验证天然产物保护作用，标准化剂量、制备和检测周期，扩展更多常用拟除虫菊酯，并深入解析抗氧化、凋亡等分子通路。
7 结论：拟除虫菊酯暴露仍是职业和环境暴露人群的重要公共卫生问题，氧化应激、HPG轴扰乱和激素失衡参与精子质量下降；富含生物活性成分和抗氧化剂的天然产物在动物模型中可能提供保护，纳米递送可改善生物利用度但证据初步；天然化合物可能作为辅助策略，但需专门组合研究和转化及临床研究验证。
