复发性呼吸道乳头状瘤病患者中人乳头瘤病毒感染的全球流行率：系统综述与Meta分析

《Journal of Infection and Public Health》：Global prevalence of human papillomavirus in patients with recurrent respiratory papillomatosis: A systematic review and meta-analysis

　　

复发性呼吸道乳头状瘤病（recurrent respiratory papillomatosis，RRP）是一种罕见慢性疾病，与人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染强相关，尤其是HPV6和HPV11。然而，RRP患者中HPV的患病率仍未被完全阐明。研究人员对全球范围内报告RRP患者HPV检测情况的观察性研究开展了系统综述与Meta分析。检索PubMed、Web of Science、Scopus和ScienceDirect，自建库起，无语言限制。研究质量采用Joanna Briggs Institute（JBI）患病率研究清单评估，合并患病率估计采用随机效应模型（random-effects models）计算。共纳入66项研究。HPV合并患病率为91.6%（95% CI，88.2–94.2；I²=76.2%）。HPV6和HPV11患病率分别为61.1%和41.2%。青少年发病型RRP中HPV患病率为94.7%，成人发病型RRP中为86.5%。地区和方法学差异导致显著异质性。这些发现证实HPV与RRP的普遍关联，并为未来监测和疫苗接种影响评估提供流行病学基准。

Irekeola等开展的这项系统综述与Meta分析聚焦于复发性呼吸道乳头状瘤病（recurrent respiratory papillomatosis，RRP）患者中人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染的全球患病率。RRP是一种罕见慢性疾病，以呼吸道内复发性乳头状瘤病变为特征，喉部最常受累；虽多数组织学良性，但可导致声音损害、气道阻塞并需反复手术，少数可向气管支气管树扩展甚至恶变。该病呈青少年发病型RRP（juvenile-onset RRP，JoRRP）和成人发病型RRP（adult-onset RRP，AoRRP）的双峰分布，前者多与围产期HPV获得有关，后者多认为与经口-生殖器接触的性传播有关。HPV感染是RRP发病机制的核心，以低危型HPV6和HPV11为主，但既往研究多来自单个机构或较小人群，报告HPV检出率随地区、年龄和临床人群变化，全球HPV患病率未被专门、全面地定量合并；同时，HPV疫苗接种覆盖变化使建立RRP中HPV感染的基线流行病学基准具有监测和疫苗影响评估意义。因此，研究人员开展系统综述与Meta分析，旨在估计RRP患者中HPV的全球合并患病率，并按地区、标本类型、HPV基因型和研究期分层，同时评估HPV6和HPV11的患病率。研究结论显示，RRP患者中HPV检出率极高，HPV6和HPV11均常见，JoRRP中HPV患病率高于AoRRP；该结果强化了HPV在RRP中的中心流行病学作用，并为未来监测和疫苗影响评估提供全球定量基准。

关键技术方法：研究人员检索PubMed、Web of Science、Scopus和ScienceDirect（自建库至2026年3月16日，无语言限制），按PRISMA 2020（系统综述报告规范）报告，方案注册于PROSPERO（系统综述注册平台，CRD420261427320）。两名研究者独立筛选和提取资料，以Joanna Briggs Institute（JBI）患病率清单评价质量。纳入66项观察性研究，来源覆盖非洲、亚洲、欧洲、北美、大洋洲和南美，发表1987—2025年，研究期1971—2021年，合并分析含RRP患者2 214例。采用随机效应模型（DerSimonian–Laird法）合并患病率，以Cochran's Q和I²评估异质性，并行地区、研究期、标本类型、RRP亚型、HPV基因型亚组分析及留一法敏感性分析、漏斗图、Egger回归、trim-and-fill分析，使用OpenMeta[Analyst]与Comprehensive Meta-Analysis（CMA）软件。

研究结果
研究选择：数据库检索获得3 097条记录，去重后1 291条，题录筛选后151篇全文，13篇全文不可得，最终66项研究纳入。该流程说明最终证据集来自多数据库系统检索和全文资格评估。
纳入研究特征：66项研究发表于1987—2025年，研究期1971—2021年，其中40项为回顾性设计；北美贡献28项（美国21项），研究覆盖非洲、亚洲、欧洲、北美、大洋洲和南美；标本包括组织活检及唾液、黏膜拭子、口腔冲洗等，HPV检测采用聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）、Southern印迹（Southern blot）和原位杂交（in situ hybridization，ISH）等方法；JBI质量评价最低总分为77.8%，总体低偏倚风险。该结果表明证据地理和方法学来源广泛。
RRP患者HPV患病率：对2 214例RRP患者的合并分析显示，HPV合并患病率为91.6%（95%置信区间（confidence interval，CI）88.2–94.2；I²=76.2%），异质性显著；留一法敏感性分析合并值在91.4%—92.1%之间，提示无单一研究显著改变总体估计。漏斗图提示不对称，Egger回归p<0.001，trim-and-fill调整后合并患病率为87.1%（95% CI 82.7–90.6）。该结果说明HPV在RRP患者中检出率很高且总体估计较稳健，但需考虑发表偏倚。
RRP患者HPV亚组Meta分析：按地区，北美94.2%、大洋洲93.2%、南美92.6%、欧洲88.0%、非洲88.1%、亚洲86.6%；按研究期，<2015年为88.5%，≥2015年为94.6%；HPV6患病率61.1%（52项研究），HPV11为41.2%（49项研究）；侵入性标本为92.2%，非侵入性/微创标本为82.9%。多数亚组异质性显著。该分析提示地区、研究期、标本类型和基因型与HPV检出率差异相关，但各亚组仍显示较高检出。
JoRRP与AoRRP中HPV患病率：JoRRP中任何HPV合并患病率为94.7%（38项研究），AoRRP为86.5%（25项研究）；JoRRP中HPV6为58.6%、HPV11为50.2%，AoRRP中HPV6为68.1%、HPV11为32.9%。该结果说明两型RRP均与HPV高度相关，且HPV6/HPV11分布存在亚型差异。

讨论部分总结：原文指出，91.6%的合并患病率与HPV在RRP中的生物学关联一致，但高检出率不能解释为HPV检测单独决定疾病发生，RRP发病可能涉及病毒、宿主和免疫因素相互作用。地区差异应谨慎解释，因RRP少见、专科转诊人群疾病状态不同、部分地区研究少且异质性大；研究期差异也可能反映检测方法和人群差异，而非真实时间升高，且个体疫苗接种史和人群疫苗覆盖率资料不足。侵入性标本检出率高于非侵入性/微创标本，符合病变组织直接检测与唾液/口腔冲洗间接检测的方法学差异。JoRRP和AoRRP均呈高HPV检出，提示RRP跨生命周期主要为HPV相关疾病；HPV6在AoRRP中较高、HPV11在JoRRP中较高的分布值得关注，但该分析主要量化HPV检出而非确定基因型与疾病严重度的因果差异。研究优势包括66项研究、跨地区和数十年证据、留一法稳定及JoRRP/AoRRP和HPV6/HPV11分层；局限包括部分亚组研究少、存在小研究效应或发表偏倚、trim-and-fill校正值仅为敏感性估计、潜在诊断错分以及汇总数据无法一致分析个体疫苗接种史、病程、复发、免疫状态和既往治疗等因素。

研究结论部分翻译：这项系统综述与Meta分析显示，RRP患者中HPV检出率非常高，约每10例患者中可检出9例。高患病率见于不同地理区域以及青少年发病型和成人发病型疾病，但按RRP亚型、标本类型、研究期和HPV基因型可见有意义差异。这些发现强化了HPV在RRP中的中心流行病学作用，并为未来流行病学和疫苗影响研究提供全球定量基准。特别是，围绕HPV疫苗接种时代推进所观察到的时间差异，提示需使用新发RRP病例、个体疫苗接种史和标准化HPV检测方法持续监测。此类证据对于判断疫苗接种覆盖率提高是否转化为HPV相关RRP的持续下降以及阐明HPV预防规划的长期流行病学影响至关重要。