《Journal of Infection》：Human Spiroplasmosis: Clinical Characterisation of a Newly Recognised Tick-Associated Febrile Illness
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目的：描述在不明原因急性发热性疾病成人患者中检测到Spiroplasma ixodetis脱氧核糖核酸（DNA）相关的临床、流行病学和实验室特征。
方法：研究人员回顾性研究了2015年至2025年间在斯洛文尼亚评估的337例成人患者。所有患者均采用物种特异性实
目的：描述在不明原因急性发热性疾病成人患者中检测到Spiroplasma ixodetis脱氧核糖核酸（DNA）相关的临床、流行病学和实验室特征。
方法：研究人员回顾性研究了2015年至2025年间在斯洛文尼亚评估的337例成人患者。所有患者均采用物种特异性实时聚合酶链反应（PCR）检测。在两组源队列内，对PCR阳性与阴性患者进行队列分层比较分析；同时使用相同检测方法测试了182份健康及疾病对照样本。
结果：在337例患者中的60例检测到S. ixodetis DNA：初始队列209例中有15例（7.2%），靶向队列128例中有45例（35.2%）。PCR阳性与近期蜱叮咬史、白细胞减少、反应性淋巴细胞增多、血小板减少以及天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和乳酸脱氢酶（LDH）水平升高显著相关。60例患者中有57例（95%）出现头痛，12例接受脑脊液检查者结果均正常，所有182例对照均为PCR阴性。9例患者（15%）需住院治疗；所有可获得随访数据的患者预后良好。
结论：S. ixodetis DNA血症与可重复的蜱相关临床及实验室表型相关联，支持S. ixodetis是一种未被充分认识的人类发热性疾病病因。由于第二组为靶向队列，因此不能将整体PCR阳性率解释为患病率估计值。
论文解读文章
研究背景与目的
急性发热性疾病而无局部体征是临床常见的诊断难题，其表现缺乏特异性，微生物学确诊常不可得，且鉴别诊断范围广泛。蜱传感染是欧洲季节性急性发热性疾病的重要原因，然而即便经过针对性评估，仍有相当比例的患者无法获得病原学诊断。随着对节肢动物相关微生物认识的深入，研究者推测可能存在尚未被识别的病原体导致这一诊断缺口。Spiroplasma ixodetis是一种细胞内柔膜菌纲（Mollicute）兼性革兰氏阳性细菌，为硬蜱的内共生菌，最初于1981年从美国西部黑腿蜱（Ixodes pacificus）提取物中分离。此前认为其所致人类疾病极为罕见，主要表现为新生儿和婴儿的炎症性白内障，仅有3例成人系统性感染的报道。基于此，本研究旨在系统描述S. ixodetis DNA检出患者的临床表型、实验室特征、流行病学特点及预后，并与同源队列中的PCR阴性患者进行比较。
研究方法
这是一项回顾性观察研究，纳入2015至2025年间在斯洛文尼亚卢布尔雅那大学医学中心感染科就诊的337例无局部体征的急性发热性疾病成人患者。研究包括两个队列：初始队列为209例随机选择的成人，符合发热≥38℃持续至少2天、无器官特异性感染临床证据、常规微生物学评估未确定病因且有存档全血标本的条件；靶向队列为128例满足相同核心标准且发病时间为4月至10月和/或曾接受蜱传脑炎病毒（TBEV）及嗜吞噬细胞无形体（A. phagocytophilum）诊断检测的患者。关键技术方法包括：使用针对23S核糖体RNA基因的物种特异性实时聚合酶链反应（real-time PCR）对所有337例患者进行检测；对PCR阳性结果进一步进行16S或23S核糖体RNA基因测序验证；设置182例对照组（20例健康志愿者、68例蜱传脑炎（TBE）患者、94例游走性红斑（EM）患者）进行相同PCR检测；采用Fisher精确检验、Wilcoxon秩和检验及Firth惩罚逻辑回归等统计方法进行队列分层分析和合并分析。
研究结果
1. 研究人群与S. ixodetis检出情况
共337例不明原因急性发热性疾病成人患者纳入研究。S. ixodetis DNA在60例患者（17.8%）中被检出：初始队列209例中15例（7.2%），靶向队列128例中45例（35.2%）。其余277例为PCR阴性。
2. PCR阳性与阴性患者的比较
年龄和性别分布在两组队列的PCR阳性和阴性患者间相似。PCR阳性患者报告近一个月内有蜱叮咬史的比例显著更高（p<0.001）。多项血液学异常与PCR阳性显著相关：白细胞减少（p<0.001）、反应性淋巴细胞增多（p<0.001）和血小板减少（p<0.001）。在合并队列校正分析中，天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和乳酸脱氢酶（LDH）升高也与PCR阳性显著相关（所有p≤0.003）。C反应蛋白（CRP）浓度在两组间无显著差异。
3. PCR阳性患者的流行病学与临床特征
60例PCR阳性患者中女性29例（48.3%），男性31例（51.7%），年龄中位数45.5岁。所有病例发生在4月至10月，高峰期为5月至7月。70%的患者回忆在当前蜱季曾被蜱叮咬，56.7%在发病前一个月内有蜱叮咬史，叮咬至发病的中位间隔为12天。所有患者均有≥38℃发热，头痛是最突出的伴随症状（95%），其他表现包括寒战（52%）、肌痛（33%）、关节痛（27%）、恶心（27%）、不适（25%）、出汗（22%）、畏光（22%）、头晕（18%）和呕吐（12%）。12例因严重头痛行腰椎穿刺者脑脊液细胞计数、蛋白质和葡萄糖浓度均正常。
4. 实验室发现
主要实验室异常包括白细胞减少（尤其淋巴细胞减少，占73%）、血小板减少（83%）、AST升高（98%）、ALT升高（88%）、LDH升高（88%）及炎症标志物升高（CRP升高占97%，降钙素原PCT升高占74%）。
5. 临床病程、治疗与预后
初诊时患者已发热中位4天。9例（15%）因病情严重和诊断不明需住院，其中1例暂时需重症监护管理。25例因怀疑人粒细胞无形体病（HGA）接受了经验性多西环素治疗，其余患者未接受针对性抗菌治疗。所有可获得随访数据的患者临床结局良好，实验室异常明显改善或恢复正常，无死亡记录。
6. 对照组结果
182例对照样本（20例健康志愿者、68例TBE患者、94例EM患者）中均未检测到S. ixodetis DNA。
讨论与结论
本研究表明，S. ixodetis DNA血症与近期蜱暴露及一致的临床综合征相关，表现为突出头痛、白细胞减少、反应性淋巴细胞增多、血小板减少及AST、ALT、LDH升高。所有病例发生于蜱活跃季节，且与蜱叮咬史的显著关联支持蜱作为传播媒介，但不能排除其他节肢动物途径。该临床表型与人粒细胞无形体病（HGA）相似，有助于解释为何临床上常首先怀疑HGA。值得注意的是，尽管头痛突出，但脑脊液检查均未见中枢神经系统炎症证据。在婴幼儿中S. ixodetis主要与白内障和眼内炎症相关，提示临床表现可能受年龄和感染途径影响。多项证据支持S. ixodetis与急性发热性疾病的因果关系：急性期血液中检出DNA、与近期蜱叮咬关联、两队列一致的表型、以及所有182例对照均为阴性。尽管如此，更强有力的微生物学确认仍需从血液中分离活菌和证实特异性抗体应答（尤其是血清转换），这应成为未来研究的优先方向。疾病总体呈良性经过，但免疫受损患者中的严重程度尚待定义。关于治疗，由于回顾性非随机设计，无法评估多西环素的疗效，需前瞻性研究确定抗菌治疗的作用。
研究结论：在不明原因急性发热性疾病成人患者中，S. ixodetis DNA血症与近期蜱暴露及一致综合征相关联，该综合征以突出头痛、白细胞减少、反应性淋巴细胞增多、血小板减少及AST、ALT、LDH升高为特征。结合相关对照组阴性结果以及与既往成人病例的一致性，这些发现支持S. ixodetis是人类急性发热性疾病的一种未被充分认识的病因，蜱暴露是重要的流行病学关联因素和可能的获得途径；但不能排除其他节肢动物途径。婴幼儿的眼部疾病提示更广泛的临床谱系，而易感患者中系统性感染的严重程度仍有待界定。需要进行前瞻性纵向采样、培养和特异性血清学研究以加强因果归因、定义自然病程和严重疾病，并阐明抗菌治疗的作用。
