《Journal of Infection and Chemotherapy》：Serum apoptosis inhibitor of macrophage is associated with radiologic severity in pulmonary
Mycobacterium avium complex disease
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摘要背景肺鸟分枝杆菌复合群（MAC）引起的肺病（MAC-PD）是一种严重程度和治疗反应各异的慢性感染。该病缺乏能反映疾病负荷和早期治疗相关生物活动的血液生物标志物。我们评估了血清巨噬细胞凋亡抑制因子（AIM）——一种巨噬细胞来源的分泌型蛋白——是否与MAC-PD的影像学严重程
摘要
背景
肺鸟分枝杆菌复合群（MAC）引起的肺病（MAC-PD）是一种严重程度和治疗反应各异的慢性感染。该病缺乏能反映疾病负荷和早期治疗相关生物活动的血液生物标志物。我们评估了血清巨噬细胞凋亡抑制因子（AIM）——一种巨噬细胞来源的分泌型蛋白——是否与MAC-PD的影像学严重程度相关，以及其是否随治疗而发生变化。
方法
本前瞻性观察性初步研究纳入了18例接受至少6个月基于指南的治疗（GBT）的女性MAC-PD患者。在基线和6个月时测量血清AIM水平。影像学严重程度和症状负荷分别使用结节-浸润-空洞-扩张（NICE）评分和慢性阻塞性肺疾病评估测试（CAT）进行评估。C反应蛋白、KL-6、表面活性蛋白D和白蛋白水平作为比较标志物进行分析。
结果
基线时（Spearman ρ = 0.648，95% CI 0.260–0.856，p = 0.004）和6个月后（ρ = 0.701，95% CI 0.348–0.880，p = 0.001），血清AIM均与NICE评分相关。治疗6个月后AIM水平下降（中位数，420.1–331.7 ng/mL；p = 0.015）。NICE评分有所下降（中位数，9–8；p = 0.077），但未达到统计学显著性。CAT评分下降（中位数，11–6；p = 0.007）。AIM的百分比变化与CAT或NICE评分的绝对变化无显著相关性。
结论
血清AIM在基线和6个月时均与MAC-PD患者的影像学疾病负荷相关，并在GBT前6个月内下降。仍需更大规模的研究以进一步评估其临床价值。
引言
由鸟分枝杆菌复合群（MAC-PD）引起的肺病是全球最常见的非结核分枝杆菌肺病之一[1]、[2]、[3]。其临床过程具有异质性，从惰性的结节性支气管扩张病到进展性的空洞性病变不等，且该病在包括日本在内的几个工业化国家的发病率有所上升[4]、[5]。在临床实践中，疾病活动度和治疗反应通过整合症状、痰微生物学结果和系列胸部影像学检查来评估[6]、[7]、[8]。培养转阴与临床预后相关，是MAC-PD治疗有效性的关键标志[9]、[10]。然而，对于无法咳痰的患者或基线培养阴性的患者，痰培养转阴无法始终进行评估，且影像学改善可能滞后于炎症或生物活动的变化[6]、[7]、[8]、[11]、[12]。
因此，反映MAC-PD宿主-病原体活动的血液生物标志物可能为计算机断层扫描、痰微生物学和症状评估提供补充信息。传统的标志物，包括C反应蛋白（CRP）、KL-6和表面活性蛋白D（SP-D），在临床中用于评估全身性炎症、上皮损伤和肺宿主防御活性[13]、[14]。KL-6已被作为MAC-PD的血清标志物进行研究[15]。然而，这些标志物并非特异性针对巨噬细胞主导的分枝杆菌病理过程，可能反映的生物过程与肉芽肿性或泡沫细胞相关炎症不同。
巨噬细胞凋亡抑制因子（AIM；CD5分子样蛋白[CD5L]）是一种主要由巨噬细胞产生的分泌型富含半胱氨酸的受体蛋白[16]、[17]。在循环中，AIM主要以前与免疫球蛋白M（IgM）结合的复合物形式存在，而解离后的游离AIM代表病理条件下的生物活性形式[18]、[19]。AIM参与脂质处理、巨噬细胞存活、修饰脂质的摄取和加工以及炎症反应的调节[20]、[21]、[22]、[23]、[24]。富含泡沫细胞的巨噬细胞病变是公认的结核分枝杆菌肉芽肿性炎症的特征性改变，并且与结核模型和人类病变中的细菌持续存在有关[25]、[26]。在我们之前对鸟分枝杆菌的实验研究中，AIM与肺巨噬细胞活化、泡沫细胞丰富的炎症、免疫调节反应和细菌清除延迟相关[27]、[28]。我们先前报道MAC-PD患者的循环游离AIM水平高于健康志愿者[27]。这些发现提示循环游离AIM可能与MAC-PD患者巨噬细胞相关的疾病活动有关。尽管MAC-PD的诊断和管理取得了进展，但能可靠反映客观疾病负荷和早期治疗相关生物活动的实用血液生物标志物仍然缺乏。
因此，我们旨在进行一项前瞻性观察性初步研究，以检验血清AIM水平是否与MAC-PD患者的影像学严重程度和早期治疗相关变化（包括症状负荷变化）有关。
章节片段
研究设计与参与者
本单中心前瞻性观察性初步研究纳入了在帝华大学大森医疗中心接受基于指南的治疗（GBT）且经诊断为MAC-PD的患者。血液样本和临床数据于2022年10月至2024年2月期间采集。所有患者均符合ATS/ERS/ESCMID/IDSA指南中非结核分枝杆菌肺病的诊断标准[6]。患者从基线开始前瞻性随访6个月。
患者特征和可用数据
最终分析纳入了18例女性MAC-PD患者。基线临床特征总结见表1。大多数患者年龄较大，鸟分枝杆菌是主要致病菌种，且大多数患者为非空洞性结节支气管扩张病。13例患者在基线前6个月期间可获得痰样本。在基线前痰培养阳性的10例患者中，之后未发现阳性培养。
讨论
在本前瞻性观察性初步研究中，MAC-PD患者的血清游离AIM与使用NICE评分评估的影像学疾病负荷相关，基线和GBT后6个月均如此。血清AIM水平在治疗期间下降。中位NICE评分从9降至8，尽管该变化未达到统计学显著性。因此，这些发现并未证明AIM的变化先于影像学改善。此前血清细胞因子研究以及近期
结论
血清AIM在基线和6个月时均与MAC-PD患者的影像学疾病负荷相关。血清AIM水平在GBT前6个月内下降。需要更大规模的多中心研究，包含更长的随访期、比较疾病组和微生物学结局，以进一步评估其临床价值。
作者贡献
C.K.和N.U.对本工作贡献相等。概念设计：C.K.；方法学：C.K.、N.U.、A.S.、T.Y.和K.T.；调查：C.K.和A.S.；形式分析：C.K.、N.U.和A.S.；资源：N.U.；指导：K.T.；资金获取：C.K.；撰写——原稿：C.K.；撰写——审阅和编辑：所有作者。
数据声明
支持本研究结果的数据可从通讯作者C.K.处合理请求获取。
作者声明
所有作者均符合ICMJE作者标准，并对以下所有内容做出了实质性贡献：（1）研究的概念和设计，或数据收集，或数据的分析和解释；（2）起草文章或对重要的智力内容进行批判性修订；（3）最终批准待提交的版本。
资金支持
本研究由JSPS KAKENHI资助[grant numbers JP22K08589 and JP25K11771 to C.K.]。资助方在研究设计、数据收集、分析和解释、报告撰写或决定提交文章发表中均未发挥作用。
Chiaki Kajiwara | Naohisa Urabe | Ayako Shiozawa | Tetsuo Yamaguchi | Kazuhiro Tateda
帝华大学医学部 微生物学与传染病学系，日本东京都大田区大森西5-21-16，邮编143-8540
