《Frontiers in Immunology》：Longitudinal dynamics of angiotensin II type 1 receptor antibodies around kidney transplantation and their impact on clinical outcomes
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背景：血管紧张素II 1型受体抗体（angiotensin II type 1 receptor antibody，AT1R-Ab）被认为与肾移植术后移植物损伤有关，但既往多数研究依赖单时间点检测，未能反映该抗体的真实纵向动态。本研究评估了肾移植前后AT1R-
背景：血管紧张素II 1型受体抗体（angiotensin II type 1 receptor antibody，AT1R-Ab）被认为与肾移植术后移植物损伤有关，但既往多数研究依赖单时间点检测，未能反映该抗体的真实纵向动态。本研究评估了肾移植前后AT1R-Ab的纵向轨迹及其与临床结局的关联。
方法：研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入241例肾移植受者，在移植前、术后2周、3个月和1年连续检测AT1R-Ab，并在术后2周和1年行程序性活检。患者被分为LOW（<10 U/mL）、GREY（10–17 U/mL）和HIGH（>17 U/mL）三组。次要结局包括肾功能、新生供体特异性抗体（de novo donor-specific antibody，DSA）和Banff组织病理学。研究人员采用基于逆概率加权的Cox边际结构模型（marginal structural Cox model，Cox-MSM）。
结果：在基线被归为GREY或HIGH的73例患者中，分别仅有14.3%和17.6%在整个随访期间维持其基线分组，且向LOW组转换比向更高分组升级更常见。与此一致，GREY和HIGH组在1年（校正风险比[adjusted hazard ratio，aHR] 0.67–1.44）或3年（aHR 0.69–1.17）随访中均未显示活检证实的急性排斥反应（biopsy-proven acute rejection，BPAR）风险显著升高；新生DSA风险在1年（aHR 1.59–2.49）或3年（aHR 0.89–1.14）随访中也未显著升高。3年微血管炎症（microvascular inflammation，MVI）的初始粗略风险比（crude hazard ratio，cHR）为4.92（95% CI 1.57–15.39，p=0.006），调整后不再持续（aHR 2.93，95% CI 0.97–8.85，p=0.057）；1年时也呈现类似模式（cHR 3.08 vs. aHR 2.86，p=0.063）。
结论：肾移植前后升高的AT1R-Ab水平常自发下降，并伴随良好的临床结局；这与HLA供体特异性抗体（HLA-DSA）的相关报道一致，提示抗体介导的风险可能更多取决于抗体随时间的变化，而非单纯取决于其是否存在。这些结果为基于单次检测的普遍性筛查提供的支持有限，而支持2022年STAR工作组推荐的目标性检测策略。需要更大规模的前瞻性研究证实上述发现。
血管紧张素II 1型受体抗体（angiotensin II type 1 receptor antibody，AT1R-Ab）是一种可与AT1受体结合的非HLA抗体，可诱导微血管炎症和血管收缩，进而导致血栓形成、动脉内膜炎和纤维素样坏死等血管病变。2005年，AT1R-Ab被首次认定为肾移植排斥的潜在原因。然而，既往临床研究结论并不一致：部分研究报告其与急性排斥和移植物存活相关，另一些研究则未发现独立关联。这种不一致可能源于多种方法学局限，包括单时间点采样、任意或回顾性设定的阈值、将任意阳性值均视为有临床意义，以及仅纳入排斥或移植物衰竭队列带来的选择偏倚。为此，研究人员在移植前、术后2周、3个月和1年四个预设时间点反复检测AT1R-Ab，并结合程序性活检，以明确其纵向变化模式及其与临床结局的关系。
研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入2016至2022年间在韩国三级学术移植中心接受肾移植的241例受者，最终发现基线升高的AT1R-Ab多可自发下降，且未观察到与BPAR、新生DSA或肾功能损伤的独立显著关联。这一结果对基于单次检测的普遍性筛查提出质疑，支持2022年STAR工作组推荐的目标性检测策略，并提示非HLA抗体的临床意义可能更取决于其随时间的变化而非单纯存在。
在关键技术方法方面，研究人员采用单中心回顾性队列设计，血清样本来自首尔大学医院生物样本库（Seoul National University Hospital Biobank）。在移植前、术后2周、3个月和1年四个时间点检测AT1R-Ab，按制造商阈值分为LOW（<10 U/mL）、GREY（10–17 U/mL）、HIGH（>17 U/mL）；并在术后2周和1年行程序性活检，另根据临床需要行指征活检。统计采用边际结构Cox模型（Cox-MSM）和稳定化逆概率加权（inverse probability weighting，IPW），以校正时变混杂；Banff病理按2019年标准评估，慢性化评分由ci、ct、cg、cv之和计算，微血管炎症（MVI）由ptc和g评分之和定义。
研究结果如下。
人口统计学特征：移植前AT1R-Ab HIGH组年龄最小，活体供肾比例更高；GREY和HIGH组的ABO不相容和HLA不相容频率高于LOW组，因此脱敏治疗也更常见。相容性差异在移植前和2周时最明显，至3个月和1年逐渐减弱。
AT1R-Ab纵向趋势：基线时，168例（69.7%）为LOW组，56例（23.2%）为GREY组，17例（7.1%）为HIGH组。LOW组中94.6%（159/168）在整个随访期间维持LOW状态；而GREY和HIGH组分别仅14.3%和17.6%维持基线分组，且多数转换趋向LOW而非升级至更高水平。
AT1R-Ab水平与BPAR及Banff参数关联分析：2周程序性活检完成230例，1年完成209例。纳入临界排斥时，1年内BPAR发生90例，3年内111例；Cox-MSM分析显示，GREY组1年aHR为0.67（95% CI 0.47–1.22），3年aHR为0.69（95% CI 0.40–1.18）；HIGH组1年aHR为1.44（95% CI 0.64–3.28），3年aHR为1.17（95% CI 0.51–2.67），均无显著差异。排除临界排斥后结果类似。Banff参数方面，i-IFTA和慢性化评分在调整后无显著组间差异；但HIGH组的肾小管周围毛细血管炎（peritubular capillaritis，PTC）在1年（aHR 4.43，95% CI 1.55–12.67，p=0.005）和3年（aHR 7.49，95% CI 2.40–23.40，p=0.001）均显著高于LOW组。3年时HIGH组MVI发生率为35.3%，GREY组为46.4%，LOW组为26.8%；粗略模型中HIGH组MVI风险在1年和3年均显著，但调整后均未达到统计学意义。
新生DSA发生率与AT1R-Ab水平的关系：1年内新生DSA发生16例，3年内27例。Cox-MSM分析显示，GREY组和HIGH组在1年和3年随访中的新生DSA风险均无显著升高，调整后aHR分别为1年GREY 1.59（95% CI 0.41–6.14）、HIGH 2.49（95% CI 0.28–22.01），3年GREY 0.89（95% CI 0.26–3.07）、HIGH 1.14（95% CI 0.14–9.28）。
不同时间点AT1R-Ab水平下的肾功能趋势：按移植前AT1R-Ab分组时，三个时间点的肾功能均无显著组间差异；按2周或3个月水平分组时亦无显著差异。仅在按1年时AT1R-Ab水平分组的探索性分析中，eGFR出现显著组间差异，而血清肌酐无相应差异；研究人员指出该结果需谨慎解读，因为HIGH组样本量小且涉及多重比较。
在讨论部分，研究人员将本研究中AT1R-Ab自发下降并伴随良好结局的模式，与HLA-DSA文献中自发消退或强度下降的新生DSA预示较好移植物存活的现象进行类比，认为非HLA抗体的临床意义也可能取决于其随时间的变化而非单纯存在。Dragun et al.最初基于类固醇抵抗性排斥队列提出AT1R-Ab诱导血管炎症的机制，但该队列选择限制了推广；后续研究结论不一致，AT1R-Ab可能在高危免疫背景中作为辅助因素而非独立致病因素。Min et al.发现AT1R-Ab仅与指征活检中的MVI相关，而程序性活检中DSA是唯一危险因素，提示其作用可能取决于临床情境。研究人员还指出研究存在若干局限，包括要求四个时间点样本齐全可能引入选择偏倚、HIGH组样本量小导致置信区间宽、以HLA不相容作为DSA阳性代理指标且缺乏定量DSA滴度、以及未系统测量蛋白尿等。
研究结论为：肾移植前后升高的AT1R-Ab水平常自发下降，并伴随良好的临床结局；该模式与HLA-DSA的相关报道一致，提示抗体介导的风险可能更取决于抗体随时间的变化而非单纯存在。这些结果为普遍性单次检测筛查提供的支持有限，而支持2022年STAR工作组推荐的目标性检测策略；仍需更大规模的前瞻性研究加以证实。
