多模态EEG-fNIRS复杂度分析揭示衰老过程中的神经血管耦合变化

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Multimodal EEG-fNIRS complexity analysis can reveal the neurovascular coupling change with aging

　　

中文摘要翻译 目的： 本研究旨在利用多模态脑电图（EEG）和功能性近红外光谱（fNIRS）技术，结合非线性熵分析，探讨衰老过程中大脑神经血管耦合（NVC）功能的相关变化。 方法： 研究纳入20名年轻成人和20名老年成人。研究人员在四项认知任务（听觉注意任务、言语流畅性任务、上肢运动任务和再认记忆任务）中同步记录EEG和fNIRS数据。研究人员计算了五个EEG频段（Delta: 1–4 Hz，Theta: 4–8 Hz，Alpha: 8–12 Hz，Beta: 12–30 Hz，Gamma: 30–40 Hz）以及fNIRS信号（氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白，HbO和HbR）的样本熵（SampEn）和条件熵（CondEn），以量化神经和血流动力学活动的复杂度。此外，研究人员计算了EEG与fNIRS信号之间的交叉样本熵（Cross-SampEn）和交叉条件熵（Cross-CondEn），以评估NVC功能。采用以年龄组为固定因素、性别和受教育年限为协变量的协方差分析（ANCOVA）评估组间差异。 结果： 在听觉注意任务以及再认记忆任务的编码和再认阶段，老年人在选定频段表现出更高的EEG SampEn或CondEn。在fNIRS方面，老年人在记忆再认阶段表现出更低的HbO SampEn。交叉模态分析显示，在左上肢运动任务中，老年人表现出更低的beta-HbR Cross-SampEn；在记忆编码阶段，老年人表现出更高的theta-HbR Cross-SampEn。 结论： 衰老与神经复杂度、血流动力学复杂度以及EEG和fNIRS信号之间跨模态时间关系的任务特异性改变相关。这些发现表明，与衰老相关的NVC动力学变化更适合被描述为动态重组，而非统一的增强或损伤，并支持多模态熵分析在表征年龄相关神经血管耦合变化方面的潜力。

论文解读

一、研究背景与目的

神经血管耦合（Neurovascular Coupling, NVC）是指神经元活动与局部脑血流量（Cerebral Blood Flow, CBF）之间的动态匹配过程，这一机制对于维持正常脑功能至关重要，可确保神经元在各种认知活动中获得充足的能量供应。衰老作为不可避免的生物学过程，通常伴随组织萎缩和功能衰退，大脑是受影响最显著的器官之一。衰老过程不仅导致脑萎缩，还会改变NVC功能。既往功能性磁共振成像（fMRI）研究已证明，血流动力学响应函数（Hemodynamic Response Function, HRF）相关参数随年龄发生变化，老年人相比年轻人表现出更长的达峰时间和更低的峰值幅度。经颅多普勒（Transcranial Doppler, TCD）研究亦揭示老年人脑血流量减少、血流速度减慢。然而，这些研究主要依赖脑血管参数的间接评估，同时记录神经电活动和血流动力学变化的研究仍然有限。

熵常被用作信号分析中衡量信号所含信息量的指标，可量化基于已观测值概率分布对未来值的可预测性。鉴于神经系统的非线性混沌特征，将非线性熵分析应用于脑活动研究有助于理解神经元活动变化相关的复杂度。已有研究利用熵分析揭示EEG信号中与年龄相关的复杂度变化，但熵分析在NVC研究中的应用仍有限，针对健康衰老相关NVC变化的研究尚不充分。本研究旨在探讨健康衰老过程中NVC的年龄相关变化，假设EEG和fNIRS信号复杂度随衰老发生改变，且NVC受衰老的负面影响。为此，研究人员采用多模态EEG-fNIRS方法，系统考察了年轻与老年成人在四项认知任务中信号复杂度及NVC的差异。

二、研究设计与方法

本研究招募了40名参与者，包括20名年轻成人和20名老年成人，研究在北京协和医院神经内科开展。所有参与者均接受了认知状态和病史筛查以确定入组资格。纳入标准包括具备中文读写能力、听力和视力满足检查要求、肢体运动功能良好。排除标准包括痴呆、行为或精神障碍、脑损伤或卒中史。研究经北京协和医院伦理委员会批准，所有参与者均签署书面知情同意书。

研究人员采用了以下关键技术方法：

任务范式设计： 所有参与者完成了四项认知任务，包括听觉注意任务、言语流畅性任务、上肢运动任务和再认记忆任务，任务均使用E-Prime软件设计和呈现。

多模态信号采集： EEG数据使用64通道Synamps2系统（Neuroscan）采集，采样率1,000 Hz，电极按照国际10–10系统排布。fNIRS数据使用NirSpark多通道系统采集，包含24个光源和24个探测器形成63个测量通道，覆盖双侧前额叶、中下额顶叶、颞叶和枕叶，采样频率11 Hz，采用双波长（730 nm和850 nm）。

信号预处理： EEG数据降采样至200 Hz并进行0.5–40 Hz带通滤波，使用AAR工具箱减少眼动和肌电伪迹，CleanLine插件抑制工频噪声。fNIRS原始信号转换为光密度（OD），采用基于小波的方法去除运动伪迹，随后进行带通滤波（0.01–0.1 Hz），利用修正的Beer–Lambert定律计算HbO和HbR浓度变化。

复杂度分析： 使用MATLAB中的EntropyHub工具箱计算样本熵（SampEn）和条件熵（CondEn）以量化单一时间序列的复杂度，计算交叉样本熵（Cross-SampEn）和交叉条件熵（Cross-CondEn）以评估两个时间序列之间的耦合强度。EEG信号被分离为五个频段（Delta: 1–4 Hz，Theta: 4–8 Hz，Alpha: 8–12 Hz，Beta: 12–30 Hz，Gamma: 30–40 Hz）。交叉模态分析中，各EEG全域场电位（GFP）序列与HRF卷积后重采样至11 Hz以匹配fNIRS。

统计分析： 采用协方差分析（ANCOVA）评估组间差异，以年龄组为固定因素，性别为分类协变量，受教育年限为连续协变量，采用错误发现率（FDR）校正进行多重比较校正。

三、研究结果

3.1 研究参与者

研究纳入20名年轻成人（31.800 ± 6.910岁）和20名老年成人（68.150 ± 3.746岁）。两组在年龄（t = ?20.128, p < 0.001）和性别分布（χ² = 4.912, p = 0.027）上存在显著差异。年轻组受教育年限显著高于老年组（13.800 ± 1.704 vs. 8.600 ± 1.603年，t = 9.940, p < 0.001）。

3.2 EEG的SampEn和CondEn

通过以性别和受教育年限为协变量的ANCOVA比较年轻与老年成人四项认知任务的EEG SampEn和CondEn，在听觉注意任务和再认记忆任务中观察到显著的组间差异。在听觉注意任务中，老年人Alpha频段SampEn更高（B = 0.064, p = 0.045），Delta（B = 0.084, p = 0.024）、Theta（B = 0.105, p = 0.024）和Gamma频段（B = 0.159, p = 0.028）CondEn更高。在再认记忆任务编码阶段，老年人Gamma频段SampEn更高（B = 0.114, p = 0.035），Alpha（B = 0.078, p = 0.047）和Gamma频段（B = 0.177, p = 0.003）CondEn更高。在再认阶段，老年人Alpha（B = 0.087, p = 0.012）和Gamma频段（B = 0.187, p = 0.001）CondEn更高。言语流畅性任务和上肢运动任务中未发现FDR显著的组间差异。

3.3 fNIRS的SampEn和CondEn

比较四项认知任务中fNIRS SampEn和CondEn的组间差异，仅有一个显著差异保留。在再认记忆任务再认阶段，老年人HbO SampEn低于年轻人（B = ?0.040, p = 0.044）。听觉注意任务、言语流畅性任务、上肢运动任务及再认记忆任务编码阶段均未观察到FDR显著的fNIRS SampEn或CondEn组间差异。

3.4 EEG和fNIRS的Cross-SampEn和Cross-CondEn

比较四项认知任务中Cross-SampEn和Cross-CondEn的组间差异，显著差异仅限于左上肢运动任务和再认记忆任务编码阶段。在左上肢运动任务中，老年人Beta频段与HbR之间的Cross-SampEn低于年轻人（B = ?0.070, p = 0.025）。在再认记忆任务编码阶段，老年人Theta频段与HbR之间的Cross-SampEn高于年轻人（B = 0.072, p = 0.036）。听觉注意任务、言语流畅性任务和右上肢运动任务中未观察到FDR显著的组间差异，且所有任务中均无Cross-CondEn显著差异保留。

四、讨论与结论

讨论部分总结： 本研究基于同步EEG-fNIRS记录，从神经电活动复杂度、血流动力学活动复杂度和EEG与fNIRS跨模态动态关系三个层面考察了健康衰老过程中NVC的变化。年龄相关差异主要出现在听觉注意任务、运动任务和记忆任务中。EEG结果显示老年人在多个任务阶段的部分频段表现出更高的SampEn或CondEn，表明老年大脑在任务状态下可能采用更多样化的神经活动模式。fNIRS结果显示老年人在再认记忆任务再认阶段HbO SampEn更低，提示血流动力学响应更规则、时间复杂度降低，可能反映血管反应变异性和动态调节范围收窄。值得注意的是，EEG和fNIRS熵变化方向不一致，提示衰老过程中神经活动和血流动力学活动未必同步变化，单独分析EEG或fNIRS可能不足以完整描述年龄相关的NVC变化。跨模态分析中，左上肢运动任务中老年人beta-HbR Cross-SampEn更低，提示运动相关神经活动与血流动力学响应之间形成更稳定可预测的时间关系，可联系到年龄相关生理系统"去复杂化"概念；而记忆编码中theta-HbR Cross-SampEn更高，提示theta相关神经活动与HbR响应的联合动力学更复杂、时间对应更可变。两种任务中Cross-SampEn变化方向相反，表明年龄相关NVC变化具有明确的任务依赖性，衰老更可能导致NVC的动态重塑而非单向损伤。此外，Cross-CondEn无显著组间差异而Cross-SampEn仍存在任务特异性差异，提示不同交叉模态熵指标对NVC动力学不同方面的敏感性存在差异。研究局限性包括样本量相对有限、两组性别分布和受教育年限存在差异、未将任务行为表现与熵指标系统关联、缺乏短距离分离测量和同步系统生理记录，以及交叉模态分析基于统一的规范HRF。

结论部分翻译： 在本研究中，同步EEG-fNIRS记录揭示了与健康衰老相关的神经、血流动力学和跨模态动力学的任务特异性改变。老年人在听觉注意和记忆处理过程中部分选定频段表现出更高的EEG SampEn或CondEn，同时在记忆再认阶段表现出更低的HbO SampEn，表明某些任务状态下神经活动复杂度增加但血流动力学响应的时间复杂度降低。交叉模态分析显示，左上肢运动任务中beta-HbR Cross-SampEn更低，记忆编码中theta-HbR Cross-SampEn更高，提示衰老以任务依赖和方向异质的方式影响神经与血流动力学信号之间的时间关系。总体而言，这些发现表明，与衰老相关的NVC变化更适合被描述为动态重组，而非统一的增强或损伤，并展示了多模态熵分析在表征年龄相关神经血管动力学变化方面的潜力。