《Frontiers in Genetics》：Methodological challenges, solution pathways, and future priorities in Mendelian randomization research: a bibliometric and content analysis
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目的：描绘孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）研究的全球格局、知识结构、主要方法学挑战、主导解决路径与未来优先事项。
方法：在预设的2003–2025年纳入窗口中，从科学引文核心合集（Web of Science Core
目的：描绘孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）研究的全球格局、知识结构、主要方法学挑战、主导解决路径与未来优先事项。
方法：在预设的2003–2025年纳入窗口中，从科学引文核心合集（Web of Science Core Collection, WOSCC）和Scopus检索MR相关文章与综述，以构建主语料库（A-corpus）。在字段统一与分层去重后，研究人员进行常规文献计量分析。通过将预设术语词典应用于标题、摘要和关键词，构建问题导向的B语料库（B-corpus），随后研究人员对词典阳性记录进行人工合格性审查，并在四个维度（方法学挑战、解决路径、未来优先事项与解决导向）进行独立双重编码。
结果：A-corpus包含在预设2003–2025年纳入窗口内检索到的21,346篇出版物；少数合格记录在源数据库中带有2026年早期访问或索引元数据。严格词典筛选识别出10,598篇候选记录；经合格性审查后排除10,291篇，最终B-corpus保留307篇出版物。在B-corpus中，水平多效性（horizontal pleiotropy）是最常见的方法学挑战（90/307, 29.3%），混合敏感性框架（mixed sensitivity framework）是主导解决路径（107/307, 34.9%），而可重复报告流程（reproducible reporting pipeline, 45/307, 14.7%）、机制知情推断（mechanism-aware inference, 36/307, 11.7%）和组学整合（omics integration, 34/307, 11.1%）是主要的明确编码未来优先类别。各维度的编码者间信度从中等至几乎完全一致，Cohen’s kappa值分别为：方法学挑战0.434、解决路径0.531、未来优先事项0.703、解决导向0.897。
结论：本联合文献计量与内容分析识别了MR研究中的主要发表模式、反复出现的方法学挑战、常见报告的解决路径与明确陈述的未来优先事项。研究结果显示了因果有效性关注持续突出，同时关注机制解释、可重复性、可推广性与转化；这些结果描述了已发表文献中的模式，而非确定个别MR方法的相对科学有效性或临床价值。
1 引言
孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）利用遗传变异作为工具变量（instrumental variable, IV）推断暴露对结局的因果效应。由于种系遗传变异先于疾病发生，MR可减少混杂与反向因果的干扰，但其有效性依赖相关性、独立于混杂和排除限制等工具变量假设。MR概念源于Katan的提议，过去二十年中，全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）、生物样本库、公开汇总统计以及方法学发展大大拓展了其应用范围，包括药物靶点MR、多变量MR（multivariable MR, MVMR）、中介MR、非线性MR、组学MR等。发表数量的增长并不必然代表方法学有效性的提升。现有综述多聚焦特定疾病或单一方法，缺乏将知识图谱与预设问题导向相结合的系统分析。为此，本研究构建两个关联语料库：主语料库（A-corpus）用于宏观文献计量，问题驱动子语料库（B-corpus）用于内容分析，并回答方法学挑战、解决路径、未来优先事项和解决导向四类问题。
2 方法
2.1 数据来源与检索策略
研究使用Web of Science核心合集（WOSCC）和Scopus数据库。检索策略限定核心术语“Mendelian randomization”和“Mendelian randomisation”及其分析变体，纳入2003年1月1日至2025年12月31日间的英文文章和综述。检索于2026年2月15日执行。少数记录带有2026年早期访问或索引元数据，但保留仅用于可追溯性，未重新定义资格窗口。
2.2 数据处理与去重
将WOSCC（纯文本格式）与Scopus（BibTeX格式）记录导入R。预处理包括字段统一、来源标记、文本规范化和分层去重。去重采用DOI优先，随后用标准化标题-年份、标题-第一作者-年份匹配处理数据库差异。无法规则判定的记录予以保留而非删除。最终去重数据集构成主语料库（A-corpus）。
2.3 A语料库的常规文献计量分析
对A-corpus进行年度产出、国家/地区、机构、作者和期刊的整计数（whole counting）频次统计，并构建国家、机构、作者层面的合作网络。同时进行关键词共现、聚类、时间线分析和突发检测，以识别主要主题及演化。通过参考文献共被引分析揭示知识基础。
2.4 B语料库的构建
B语料库（B-corpus）从A-corpus派生。首先在筛选前制定术语词典，分为方法学挑战、解决路径和未来优先事项三类。将词典应用于A-corpus所有记录标题、摘要和关键词，10,598条阳性记录进入人工合格性审查。纳入标准包括主要聚焦方法学挑战、评估或提出解决路径、关注报告可重复性或明确讨论未来优先事项；排除常规暴露-结局应用、无方法学评价的组学/药物靶点应用、MR仅次要的GWAS/资源研究及非合格类型。最终保留307篇。
2.5 问题驱动内容编码与信度评估
开发预设编码框架，在方法学挑战、解决路径、未来优先事项和解决导向四个维度对每篇B-corpus文献分配一个主要代码。两名评审独立编码，使用未加权Cohen’s kappa评估信度，然后通过共识讨论解决分歧，最终采用共识编码进行频率、交叉表与综合矩阵分析。
2.6 统计分析与可视化
数据整合和统计聚合使用R（4.5.2），知识图谱使用VOSviewer（1.6.20）和CiteSpace（6.4）。报告了参数设置；对B-corpus计算频率和比例，通过交叉表热图展示挑战与解决路径关系，并总结时间分布和综合矩阵。
3 结果
3.1 数据集概览与年度增长
A-corpus包含21,346篇出版物，涉及2,407种期刊、53,126位作者、109个国家/地区和3,828所机构。B-corpus包括307篇出版物。编码者间信度：方法学挑战的Cohen’s kappa为0.434，解决路径为0.531，未来优先事项为0.703，解决导向为0.897，介于中等到几乎完全一致。年度发文量在2003–2011年较低，2012年后增长，2018年后加速，2020年后进一步上升；2025年发文量低于2024年，可能与检索时的索引完整度有关。
3.2 发表参与与合作结构
整计数显示，中国拥有最多的国家参与记录（14,695），其次为美国（3,364）和英国（3,043）。机构层面，哈佛大学（1,087）、布里斯托大学（1,083）和伦敦大学（962）领先；作者层面，Smith GD（472）、Zhang Y（419）等出现频次较高。期刊中Medicine、Scientific Reports和Frontiers in Endocrinology刊载量最大。这些频次描述参与和连接度，不反映方法学领导力。
3.3 知识基础与主题演化
关键词聚类形成了心血管疾病、关联、全基因组关联、孟德尔随机化、血压、体质指数等主题簇。时间线与突发分析显示早期突发关键词包括冠心病、心血管疾病、心肌梗死和工具变量，近期突发关键词包括英国生物库、多效性、因果效应、溃疡性结肠炎和焦虑。参考文献共被引分析在合并别名后，核心共被引文献主要涉及多效性鲁棒估计、弱工具偏误、报告指南及方法学综述等主题。
3.4 B语料库中的方法学挑战
共识编码显示，水平多效性（horizontal pleiotropy）是最高频方法学挑战（90篇，29.3%），其次为一般方法学框架（48篇，15.6%）、分子归因/共定位（41篇，13.4%）、反向因果/方向性（32篇，10.4%）和报告/可重复性/透明性（31篇，10.1%）。弱工具变量（26篇，8.5%）也受到关注。
3.5 B语料库中的解决路径
混合敏感性框架（mixed sensitivity framework）是最常见解决路径（107篇，34.9%），其次为报告指南标准（45篇，14.7%）、组学整合框架（33篇，10.7%）和双向/方向性框架（28篇，9.1%）。家庭内/家庭设计、三角验证、MVMR、中介MR等也有体现。挑战-解决配对分析显示，水平多效性主要与混合敏感性框架、报告指南标准和MR-Egger配对；分子归因/共定位主要与组学整合框架、cis-MR/药物靶点MR和共定位配对；家庭结构相关偏倚则主要与家庭内/家庭设计配对。
3.6 未来优先事项与解决导向框架
“未明确陈述”是最常见未来优先代码（94篇，30.6%）。在明确陈述优先事项的文献中，可重复报告流程（45篇，14.7%）、机制知情推断（36篇，11.7%）、组学整合（34篇，11.1%）占优，其次为临床转化/公共卫生应用（21篇，6.8%）和家庭设计（19篇，6.2%）。解决导向维度中，有效性优先（validity-first）占45.0%（138篇），机制知情占25.4%（78篇），混合占13.7%（42篇），可推广性增强占10.4%（32篇），转化就绪占5.5%（17篇）。综合矩阵概括了挑战、主要解决方案、剩余缺口、未来优先事项及解决导向之间的编码关系。
4 讨论
A-corpus和B-corpus分析共同显示，MR文献快速增长，且方法学有效性尤其水平多效性持续受到关注，同时也有对分子归因、组学整合、报告、可推广性和转化的关注。这些模式描述了文献中的侧重点，不能视为领域整体转型或证明单个MR发现有效。中国的高参与记录应理解为参与频次，网络中心性仅代表连接度。水平多效性的高频率与其直接影响排除限制假设的机制合理性相关。混合敏感性框架的突出与现有方法学文献强调多种鲁棒估计一致。未来优先事项反映出机制解释、可推广性和转化应用的关注。本研究的优势在于将宏观知识图谱与问题驱动内容分析结合。局限性包括数据源和语言限制、检索词特异性、词典筛选可能遗漏隐含问题、单主要代码规则可能简化多维内容、编码者间信度中等，且文献计量与编码结果不能判断具体MR方法的比较有效性或临床价值。
